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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-23545 | ||||||||||||||||||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of the wild-type human serotonin transporter complexed with vilazodone, imipramine and 15B8 Fab | ||||||||||||||||||||||||
マップデータ | Cryo-EM structure of the wild-type human serotonin transporter complexed with vilazodone, imipramine and 15B8 Fab | ||||||||||||||||||||||||
試料 |
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機能・相同性 | 機能・相同性情報 negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / neurotransmitter transmembrane transporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic ...negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / neurotransmitter transmembrane transporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / serotonin uptake / enteric nervous system development / monoamine transmembrane transporter activity / cellular response to cGMP / monoamine transport / negative regulation of organ growth / sodium ion binding / serotonin binding / 血管収縮 / 神経伝達物質輸送体 / brain morphogenesis / antiporter activity / syntaxin-1 binding / nitric-oxide synthase binding / 脱分極 / social behavior / sodium ion transmembrane transport / negative regulation of neuron differentiation / 細胞内膜系 / positive regulation of cell cycle / cellular response to retinoic acid / monoatomic cation channel activity / response to nutrient / 記憶 / response to toxic substance / 血小板 / 概日リズム / actin filament binding / integrin binding / response to estradiol / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / response to hypoxia / endosome membrane / neuron projection / response to xenobiotic stimulus / 脂質ラフト / focal adhesion / シナプス / positive regulation of gene expression / identical protein binding / 細胞膜 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ) | ||||||||||||||||||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.65 Å | ||||||||||||||||||||||||
データ登録者 | Yang D / Kalenderoglou IE / Gouaux E / Coleman JA / Loland CJ | ||||||||||||||||||||||||
資金援助 | 米国, デンマーク, 7件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021 タイトル: The antidepressant drug vilazodone is an allosteric inhibitor of the serotonin transporter. 著者: Per Plenge / Dongxue Yang / Kristine Salomon / Louise Laursen / Iris E Kalenderoglou / Amy H Newman / Eric Gouaux / Jonathan A Coleman / Claus J Loland / 要旨: Depression is a common mental disorder. The standard medical treatment is the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). All characterized SSRIs are competitive inhibitors of the serotonin ...Depression is a common mental disorder. The standard medical treatment is the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). All characterized SSRIs are competitive inhibitors of the serotonin transporter (SERT). A non-competitive inhibitor may produce a more favorable therapeutic profile. Vilazodone is an antidepressant with limited information on its molecular interactions with SERT. Here we use molecular pharmacology and cryo-EM structural elucidation to characterize vilazodone binding to SERT. We find that it exhibits non-competitive inhibition of serotonin uptake and impedes dissociation of [H]imipramine at low nanomolar concentrations. Our SERT structure with bound imipramine and vilazodone reveals a unique binding pocket for vilazodone, expanding the boundaries of the extracellular vestibule. Characterization of the binding site is substantiated with molecular dynamics simulations and systematic mutagenesis of interacting residues resulting in decreased vilazodone binding to the allosteric site. Our findings underline the versatility of SERT allosteric ligands and describe the unique binding characteristics of vilazodone. | ||||||||||||||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | EMマップ: SurfViewMolmilJmol/JSmol |
添付画像 |
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_23545.map.gz | 230 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-23545-v30.xml emd-23545.xml | 23.8 KB 23.8 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_23545_fsc.xml | 15.2 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_23545.png | 85.4 KB | ||
マスクデータ | emd_23545_msk_1.map | 244.1 MB | マスクマップ | |
その他 | emd_23545_additional_1.map.gz emd_23545_half_map_1.map.gz emd_23545_half_map_2.map.gz | 119.1 MB 226.5 MB 226.5 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-23545 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-23545 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_23545.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 244.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | Cryo-EM structure of the wild-type human serotonin transporter complexed with vilazodone, imipramine and 15B8 Fab | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.648 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_23545_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: unsharpened map
ファイル | emd_23545_additional_1.map | ||||||||||||
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注釈 | unsharpened map | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: halfmap1
ファイル | emd_23545_half_map_1.map | ||||||||||||
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注釈 | halfmap1 | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: halfmap2
ファイル | emd_23545_half_map_2.map | ||||||||||||
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注釈 | halfmap2 | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : serotonin transporter 8B6 Fab complex
全体 | 名称: serotonin transporter 8B6 Fab complex |
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要素 |
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-超分子 #1: serotonin transporter 8B6 Fab complex
超分子 | 名称: serotonin transporter 8B6 Fab complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3 |
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分子量 | 理論値: 105 KDa |
-超分子 #2: serotonin transporter
超分子 | 名称: serotonin transporter / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-超分子 #3: 8B6 antibody
超分子 | 名称: 8B6 antibody / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2-#3 |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
-分子 #1: Sodium-dependent serotonin transporter
分子 | 名称: Sodium-dependent serotonin transporter / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 61.062129 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: GERETWGKKV DFLLSVIGYA VDLGNVWRFP YICYQNGGGA FLLPYTIMAI FGGIPLFYME LALGQYHRNG CISIWRKICP IFKGIGYAI CIIAFYIASY YNTIMAWALY YLISSFTDQL PWTSCKNSWN TGNCTNYFSE DNITWTLHST SPAEEFYTRH V LQIHRSKG ...文字列: GERETWGKKV DFLLSVIGYA VDLGNVWRFP YICYQNGGGA FLLPYTIMAI FGGIPLFYME LALGQYHRNG CISIWRKICP IFKGIGYAI CIIAFYIASY YNTIMAWALY YLISSFTDQL PWTSCKNSWN TGNCTNYFSE DNITWTLHST SPAEEFYTRH V LQIHRSKG LQDLGGISWQ LALCIMLIFT VIYFSIWKGV KTSGKVVWVT ATFPYIILSV LLVRGATLPG AWRGVLFYLK PN WQKLLET GVWIDAAAQI FFSLGPGFGV LLAFASYNKF NNNCYQDALV TSVVNCMTSF VSGFVIFTVL GYMAEMRNED VSE VAKDAG PSLLFITYAE AIANMPASTF FAIIFFLMLI TLGLDSTFAG LEGVITAVLD EFPHVWAKRR ERFVLAVVIT CFFG SLVTL TFGGAYVVKL LEEYATGPAV LTVALIEAVA VSWFYGITQF CRDVKEMLGF SPGWFWRICW VAISPLFLLF IICSF LMSP PQLRLFQYNY PYWSIILGYC IGTSSFICIP TYIAYRLIIT PGTFKERIIK SITPETP |
-分子 #2: heavy chain antibody fragment
分子 | 名称: heavy chain antibody fragment / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
分子量 | 理論値: 12.980533 KDa |
配列 | 文字列: QVQLQQSGPE LVKLGASVRI SCKASGYRFS YSWMNWVKQR PGKGLEWIGR IYPGDGDTKY SGKFKGKATL TADKSSSTVY MQLSSLTSE DSAVYFCARS AYGSEGFAMD YWGQGTSVT |
-分子 #3: light chain antibody fragment
分子 | 名称: light chain antibody fragment / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) |
分子量 | 理論値: 11.776065 KDa |
配列 | 文字列: DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASESVD NYGISFLNWF QQKPGQPPKL LIYAASNQGS GVPARFSGSG SGTYFSLNIH PMEEDDTAV YFCQQTKGVS WTFGGGTKVE I |
-分子 #4: 3-(5H-DIBENZO[B,F]AZEPIN-5-YL)-N,N-DIMETHYLPROPAN-1-AMINE
分子 | 名称: 3-(5H-DIBENZO[B,F]AZEPIN-5-YL)-N,N-DIMETHYLPROPAN-1-AMINE タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: IXX |
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分子量 | 理論値: 280.407 Da |
Chemical component information | ChemComp-IXX: |
-分子 #5: 5-{4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}-1-benzofuran...
分子 | 名称: 5-{4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl}-1-benzofuran-2-carboxamide タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: YG7 |
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分子量 | 理論値: 441.525 Da |
Chemical component information | ChemComp-YG7: |
-分子 #6: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
分子 | 名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: NAG |
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分子量 | 理論値: 221.208 Da |
Chemical component information | ChemComp-NAG: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 4 mg/mL | ||||||||||
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緩衝液 | pH: 8 構成要素:
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凍結 | 凍結剤: ETHANE | ||||||||||
詳細 | monodisperse |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 43.0 e/Å2 |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |