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- EMDB-14776: Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-14776
タイトルSignal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition
マップデータ
試料
  • 複合体: Protein conducting Sec61 translocon complex
    • 複合体: Protein conducting Sec61 translocon complex
      • タンパク質・ペプチド: Protein transport protein Sec61 subunit alphaProtein targeting
      • タンパク質・ペプチド: Protein transport protein Sec61 subunit gammaProtein targeting
    • 複合体: Signal peptide mimic
      • タンパク質・ペプチド: Cyclic depsipeptide signal peptide mimic
  • タンパク質・ペプチド: Protein transport protein Sec61 subunit betaProtein targeting
キーワードSec61 Translocon / cryoEM (低温電子顕微鏡法) / Membrane Protein (膜タンパク質) / Protein biogenesis
機能・相同性
機能・相同性情報


protein transmembrane transporter activity / protein targeting / protein transport / endoplasmic reticulum membrane
類似検索 - 分子機能
Protein translocase SEC61 complex, gamma subunit / Protein translocase SecE domain superfamily / Translocon Sec61/SecY, plug domain / Plug domain of Sec61p / Protein secE/sec61-gamma signature. / Protein secY signature 1. / Protein secY signature 2. / SecE/Sec61-gamma subunits of protein translocation complex / Protein translocase complex, SecE/Sec61-gamma subunit / SecY/SEC61-alpha family ...Protein translocase SEC61 complex, gamma subunit / Protein translocase SecE domain superfamily / Translocon Sec61/SecY, plug domain / Plug domain of Sec61p / Protein secE/sec61-gamma signature. / Protein secY signature 1. / Protein secY signature 2. / SecE/Sec61-gamma subunits of protein translocation complex / Protein translocase complex, SecE/Sec61-gamma subunit / SecY/SEC61-alpha family / SecY domain superfamily / SecY conserved site / SecY
類似検索 - ドメイン・相同性
Translocon Sec61/SecY plug domain-containing protein / Protein transport protein Sec61 subunit gamma
類似検索 - 構成要素
生物種Ovis aries (ヒツジ) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Rehan S / Paavilainen O V
資金援助 フィンランド, 1件
OrganizationGrant number国
Academy of Finland314672 フィンランド
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2023
タイトル: Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition.
著者: Shahid Rehan / Dale Tranter / Phillip P Sharp / Gregory B Craven / Eric Lowe / Janet L Anderl / Tony Muchamuel / Vahid Abrishami / Suvi Kuivanen / Nicole A Wenzell / Andy Jennings / ...著者: Shahid Rehan / Dale Tranter / Phillip P Sharp / Gregory B Craven / Eric Lowe / Janet L Anderl / Tony Muchamuel / Vahid Abrishami / Suvi Kuivanen / Nicole A Wenzell / Andy Jennings / Chakrapani Kalyanaraman / Tomas Strandin / Matti Javanainen / Olli Vapalahti / Matthew P Jacobson / Dustin McMinn / Christopher J Kirk / Juha T Huiskonen / Jack Taunton / Ville O Paavilainen /
要旨: Preventing the biogenesis of disease-relevant proteins is an attractive therapeutic strategy, but attempts to target essential protein biogenesis factors have been hampered by excessive toxicity. ...Preventing the biogenesis of disease-relevant proteins is an attractive therapeutic strategy, but attempts to target essential protein biogenesis factors have been hampered by excessive toxicity. Here we describe KZR-8445, a cyclic depsipeptide that targets the Sec61 translocon and selectively disrupts secretory and membrane protein biogenesis in a signal peptide-dependent manner. KZR-8445 potently inhibits the secretion of pro-inflammatory cytokines in primary immune cells and is highly efficacious in a mouse model of rheumatoid arthritis. A cryogenic electron microscopy structure reveals that KZR-8445 occupies the fully opened Se61 lateral gate and blocks access to the lumenal plug domain. KZR-8445 binding stabilizes the lateral gate helices in a manner that traps select signal peptides in the Sec61 channel and prevents their movement into the lipid bilayer. Our results establish a framework for the structure-guided discovery of novel therapeutics that selectively modulate Sec61-mediated protein biogenesis.
履歴
登録2022年4月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年3月22日-
マップ公開2023年3月22日-
更新2023年11月15日-
現状2023年11月15日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_14776.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_14776.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 1.9 GB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)X (Row.)Y (Col.)
0.83 Å/pix.
x 800 pix.
= 664. Å		0.83 Å/pix.
x 800 pix.
= 664. Å		0.83 Å/pix.
x 800 pix.
= 664. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.00275
最小 - 最大-0.010949552 - 0.033659477
平均 (標準偏差)0.00001483572 (±0.00089833565)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderYXZ
Origin000
サイズ800800800
Spacing800800800
セルA=B=C: 664.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_14776_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_14776_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Protein conducting Sec61 translocon complex

全体名称: Protein conducting Sec61 translocon complex
要素
  • 複合体: Protein conducting Sec61 translocon complex
    • 複合体: Protein conducting Sec61 translocon complex
      • タンパク質・ペプチド: Protein transport protein Sec61 subunit alphaProtein targeting
      • タンパク質・ペプチド: Protein transport protein Sec61 subunit gammaProtein targeting
    • 複合体: Signal peptide mimic
      • タンパク質・ペプチド: Cyclic depsipeptide signal peptide mimic
  • タンパク質・ペプチド: Protein transport protein Sec61 subunit betaProtein targeting

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超分子 #1: Protein conducting Sec61 translocon complex

超分子名称: Protein conducting Sec61 translocon complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2, #4
分子量理論値: 3.4 MDa

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超分子 #2: Protein conducting Sec61 translocon complex

超分子名称: Protein conducting Sec61 translocon complex / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Ovis aries (ヒツジ)

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超分子 #3: Signal peptide mimic

超分子名称: Signal peptide mimic / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #4
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)

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分子 #1: Protein transport protein Sec61 subunit alpha

分子名称: Protein transport protein Sec61 subunit alpha / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Ovis aries (ヒツジ)
分子量理論値: 52.034062 KDa
配列文字列: MGIKFLEVIK PFCVILPEIQ KPERKIQFKE KVLWTAITLF IFLVCCQIPL FGIMSSDSAD PYWMRVILAS NRGTLMALGI SPIVTSGLI MQLLAGAKII EVGDTPKDRA LFNGAQKLFG MTITIGQSIV YVMTGMYGDP SEMGAGVCLL ITIQLFVAGL I VLLLDELL ...文字列:
MGIKFLEVIK PFCVILPEIQ KPERKIQFKE KVLWTAITLF IFLVCCQIPL FGIMSSDSAD PYWMRVILAS NRGTLMALGI SPIVTSGLI MQLLAGAKII EVGDTPKDRA LFNGAQKLFG MTITIGQSIV YVMTGMYGDP SEMGAGVCLL ITIQLFVAGL I VLLLDELL QKGYGLGSGI SLFIATNICE TIVWKAFSPT TVNTGRGMEF EGAIIALFHL LATRTDKVRA LREAFYRQNL PN LMNLIAT IFVFAVVIYF QGFRVDLPIK SARYRGQYNT YPIKLFYTSN IPIILQSALV SNLYVISQML SARFSGNLLV SLL GTWSDT SSGGPARAYP VGGLCHYLSP PESFGSVLED PVHAVVYIVF MLGSCAFFSK TWIEVSGSSA KDVAKQLKEQ QMVM RGHRE TSMVHELNRY IPTAAAFGGL CIGALSVLAD FLGAIGSGTG ILLAVTIIYQ YFEIFVKEQS EVGSMGALLF

UniProtKB: Translocon Sec61/SecY plug domain-containing protein

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分子 #2: Protein transport protein Sec61 subunit gamma

分子名称: Protein transport protein Sec61 subunit gamma / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Ovis aries (ヒツジ)
分子量理論値: 7.752325 KDa
配列文字列:
MDQVMQFVEP SRQFVKDSIR LVKRCTKPDR KEFQKIAMAT AIGFAIMGFI GFFVKLIHIP INNIIVGG

UniProtKB: Protein transport protein Sec61 subunit gamma

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分子 #3: Protein transport protein Sec61 subunit beta

分子名称: Protein transport protein Sec61 subunit beta / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Ovis aries (ヒツジ)
分子量理論値: 2.486056 KDa
配列文字列:
(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)

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分子 #4: Cyclic depsipeptide signal peptide mimic

分子名称: Cyclic depsipeptide signal peptide mimic / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 1.101966 KDa
配列文字列:
(JMO)(3EG)(MLE)(3EG)(JMX)L

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
50.0 mMHEPSHEPES
300.0 mMNaCl塩化ナトリウムSodium chloride塩化ナトリウム
200.0 mMKoAcPotassium acetate
10.0 mMMgAcMagnesium acetate
1.0 mMDDTDithiothritol
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 400 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - Film thickness: 0.2 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 45 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 283 K / 装置: LEICA EM GP
詳細Purified Ribosome-Sec61 complex

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: OTHER / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 実像数: 30294 / 平均電子線量: 47.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1089031
初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
EMDB ID:

3245

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 136000
詳細30294 movies
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

3jc2


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
得られたモデル

PDB-7zl3:
Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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