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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-0103 | |||||||||
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タイトル | Identification of a druggable VP1-VP3 interprotomer pocket in the capsid of enteroviruses | |||||||||
マップデータ | Coxsackievirus B3 Nancy in complex with a small-molecule inhibitor | |||||||||
試料 |
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キーワード | Inhibitor / complex / virus | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 symbiont-mediated suppression of host NF-kappaB cascade / symbiont-mediated perturbation of host transcription / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of RIG-I activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MDA-5 activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / picornain 2A / symbiont-mediated suppression of host mRNA export from nucleus / symbiont genome entry into host cell via pore formation in plasma membrane / picornain 3C / T=pseudo3 icosahedral viral capsid ...symbiont-mediated suppression of host NF-kappaB cascade / symbiont-mediated perturbation of host transcription / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of RIG-I activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MDA-5 activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / picornain 2A / symbiont-mediated suppression of host mRNA export from nucleus / symbiont genome entry into host cell via pore formation in plasma membrane / picornain 3C / T=pseudo3 icosahedral viral capsid / host cell cytoplasmic vesicle membrane / endocytosis involved in viral entry into host cell / nucleoside-triphosphate phosphatase / protein complex oligomerization / monoatomic ion channel activity / DNA replication / RNA helicase activity / induction by virus of host autophagy / cysteine-type endopeptidase activity / RNA-directed RNA polymerase / viral RNA genome replication / virus-mediated perturbation of host defense response / RNA-dependent RNA polymerase activity / DNA-templated transcription / host cell nucleus / virion attachment to host cell / structural molecule activity / ATP hydrolysis activity / proteolysis / RNA binding / ATP binding / membrane / metal ion binding 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Coxsackievirus B3 (strain Nancy) (コクサッキーウイルス) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.0 Å | |||||||||
データ登録者 | Geraets JA / Flatt JW | |||||||||
資金援助 | フィンランド, 1件
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引用 | ジャーナル: PLoS Biol / 年: 2019 タイトル: A novel druggable interprotomer pocket in the capsid of rhino- and enteroviruses. 著者: Rana Abdelnabi / James A Geraets / Yipeng Ma / Carmen Mirabelli / Justin W Flatt / Aušra Domanska / Leen Delang / Dirk Jochmans / Timiri Ajay Kumar / Venkatesan Jayaprakash / Barij Nayan ...著者: Rana Abdelnabi / James A Geraets / Yipeng Ma / Carmen Mirabelli / Justin W Flatt / Aušra Domanska / Leen Delang / Dirk Jochmans / Timiri Ajay Kumar / Venkatesan Jayaprakash / Barij Nayan Sinha / Pieter Leyssen / Sarah J Butcher / Johan Neyts / 要旨: Rhino- and enteroviruses are important human pathogens, against which no antivirals are available. The best-studied inhibitors are "capsid binders" that fit in a hydrophobic pocket of the viral ...Rhino- and enteroviruses are important human pathogens, against which no antivirals are available. The best-studied inhibitors are "capsid binders" that fit in a hydrophobic pocket of the viral capsid. Employing a new class of entero-/rhinovirus inhibitors and by means of cryo-electron microscopy (EM), followed by resistance selection and reverse genetics, we discovered a hitherto unknown druggable pocket that is formed by viral proteins VP1 and VP3 and that is conserved across entero-/rhinovirus species. We propose that these inhibitors stabilize a key region of the virion, thereby preventing the conformational expansion needed for viral RNA release. A medicinal chemistry effort resulted in the identification of analogues targeting this pocket with broad-spectrum activity against Coxsackieviruses B (CVBs) and compounds with activity against enteroviruses (EV) of groups C and D, and even rhinoviruses (RV). Our findings provide novel insights in the biology of the entry of entero-/rhinoviruses and open new avenues for the design of broad-spectrum antivirals against these pathogens. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | EMマップ: SurfViewMolmilJmol/JSmol |
添付画像 |
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_0103.map.gz | 55.9 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-0103-v30.xml emd-0103.xml | 20.6 KB 20.6 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_0103_fsc.xml | 14.5 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_0103.png | 291.5 KB | ||
Filedesc metadata | emd-0103.cif.gz | 6.6 KB | ||
その他 | emd_0103_half_map_1.map.gz emd_0103_half_map_2.map.gz | 128.2 MB 128.1 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-0103 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-0103 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_0103_validation.pdf.gz | 422.3 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_0103_full_validation.pdf.gz | 421.5 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_0103_validation.xml.gz | 17.7 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-0103 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-0103 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 6gzvMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | |
電子顕微鏡画像生データ | EMPIAR-10199 (タイトル: Identification of a druggable VP1-VP3 interprotomer pocket in the capsid of enteroviruses Data size: 2.2 TB Data #1: Unaligned multi-frame micrographs of CVB3 in complex with a small molecular inhibitor [micrographs - single frame]) |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_0103.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 163.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | Coxsackievirus B3 Nancy in complex with a small-molecule inhibitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.048 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_0103_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_0103_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Coxsackievirus B3 (strain Nancy)
全体 | 名称: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) (コクサッキーウイルス) |
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要素 |
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-超分子 #1: Coxsackievirus B3 (strain Nancy)
超分子 | 名称: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) / タイプ: virus / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4 詳細: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) NCBI Taxonomy ID: 103903 Full, non-enveloped virion from natural source Diameter: ~314A Triangulation: 1 (pT3) Benzene sulfonamide derivative Molecular weight: ...詳細: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) NCBI Taxonomy ID: 103903 Full, non-enveloped virion from natural source Diameter: ~314A Triangulation: 1 (pT3) Benzene sulfonamide derivative Molecular weight: 422Da Binding sites on capsid: 60 NCBI-ID: 103903 / 生物種: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) / ウイルスタイプ: VIRION / ウイルス・単離状態: STRAIN / ウイルス・エンベロープ: No / ウイルス・中空状態: No |
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宿主 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
ウイルス殻 | Shell ID: 1 / 直径: 314.0 Å / T番号(三角分割数): 1 |
-分子 #1: Capsid protein VP1
分子 | 名称: Capsid protein VP1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: picornain 2A |
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由来(天然) | 生物種: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) (コクサッキーウイルス) 株: Nancy |
分子量 | 理論値: 31.639438 KDa |
配列 | 文字列: GPVEDAITAA IGRVADTVGT GPTNSEAIPA LTAAETGHTS QVVPGDTMQT RHVKNYHSRS ESTIENFLCR SACVYFTEYK NSGAKRYAE WVLTPRQAAQ LRRKLEFFTY VRFDLELTFV ITSTQQPSTT QNQDAQILTH QIMYVPPGGP VPDKVDSYVW Q TSTNPSVF ...文字列: GPVEDAITAA IGRVADTVGT GPTNSEAIPA LTAAETGHTS QVVPGDTMQT RHVKNYHSRS ESTIENFLCR SACVYFTEYK NSGAKRYAE WVLTPRQAAQ LRRKLEFFTY VRFDLELTFV ITSTQQPSTT QNQDAQILTH QIMYVPPGGP VPDKVDSYVW Q TSTNPSVF WTEGNAPPRM SIPFLSIGNA YSNFYDGWSE FSRNGVYGIN TLNNMGTLYA RHVNAGSTGP IKSTIRIYFK PK HVKAWIP RPPRLCQYEK AKNVNFQPSG VTTTRQSITT MTNTGAF UniProtKB: Genome polyprotein |
-分子 #2: Capsid protein VP2
分子 | 名称: Capsid protein VP2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: picornain 2A |
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由来(天然) | 生物種: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) (コクサッキーウイルス) 株: Nancy |
分子量 | 理論値: 28.836502 KDa |
配列 | 文字列: SPTVEECGYS DRARSITLGN STITTQECAN VVVGYGVWPD YLKDSEATAE DQPTQPDVAT CRFYTLDSVQ WQKTSPGWWW KLPDALSNL GLFGQNMQYH YLGRTGYTVH VQCNASKFHQ GCLLVVCVPE AEMGCATLDN TPSSAELLGG DTAKEFADKP V ASGSNKLV ...文字列: SPTVEECGYS DRARSITLGN STITTQECAN VVVGYGVWPD YLKDSEATAE DQPTQPDVAT CRFYTLDSVQ WQKTSPGWWW KLPDALSNL GLFGQNMQYH YLGRTGYTVH VQCNASKFHQ GCLLVVCVPE AEMGCATLDN TPSSAELLGG DTAKEFADKP V ASGSNKLV QRVVYNAGMG VGVGNLTIFP HQWINLRTNN SATIVMPYTN SVPMDNMFRH NNVTLMVIPF VPLDYCPGST TY VPITVTI APMCAEYNGL RLAGHQ UniProtKB: Genome polyprotein |
-分子 #3: Capsid protein VP3
分子 | 名称: Capsid protein VP3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: picornain 2A |
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由来(天然) | 生物種: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) (コクサッキーウイルス) 株: Nancy |
分子量 | 理論値: 26.195727 KDa |
配列 | 文字列: GLPTMNTPGS CQFLTSDDFQ SPSAMPQYDV TPEMRIPGEV KNLMEIAEVD SVVPVQNVGE KVNSMEAYQI PVRSNEGSGT QVFGFPLQP GYSSVFSRTL LGEILNYYTH WSGSIKLTFM FCGSAMATGK FLLAYSPPGA GAPTKRVDAM LGTHVIWDVG L QSSCVLCI ...文字列: GLPTMNTPGS CQFLTSDDFQ SPSAMPQYDV TPEMRIPGEV KNLMEIAEVD SVVPVQNVGE KVNSMEAYQI PVRSNEGSGT QVFGFPLQP GYSSVFSRTL LGEILNYYTH WSGSIKLTFM FCGSAMATGK FLLAYSPPGA GAPTKRVDAM LGTHVIWDVG L QSSCVLCI PWISQTHYRF VASDEYTAGG FITCWYQTNI VVPADAQSSC YIMCFVSACN DFSVRLLKDT PFISQQNFFQ UniProtKB: Genome polyprotein |
-分子 #4: Capsid protein VP4
分子 | 名称: Capsid protein VP4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: picornain 2A |
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由来(天然) | 生物種: Coxsackievirus B3 (strain Nancy) (コクサッキーウイルス) 株: Nancy |
分子量 | 理論値: 7.580377 KDa |
配列 | 文字列: MGAQVSTQKT GAHETRLNAS GNSIIHYTNI NYYKDAASNS ANRQDFTQDP GKFTEPVKDI MIKSLPALN UniProtKB: Genome polyprotein |
-分子 #5: 4-[[4-[1,3-bis(oxidanylidene)isoindol-2-yl]phenyl]sulfonylamino]b...
分子 | 名称: 4-[[4-[1,3-bis(oxidanylidene)isoindol-2-yl]phenyl]sulfonylamino]benzoic acid タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: FHK |
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分子量 | 理論値: 422.411 Da |
Chemical component information | ChemComp-FHK: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7.5 構成要素:
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凍結 | 凍結剤: ETHANE / 装置: HOMEMADE PLUNGER | |||||||||
詳細 | Inhibitor was added at 2500:1 molar ratio to purified CVB3 and incubated for 1h at 37C |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 検出モード: COUNTING / 平均電子線量: 47.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
+画像解析
-原子モデル構築 1
精密化 | 空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT |
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得られたモデル | PDB-6gzv: |