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万見
- PDB-9x1h: Cryo-EM Structure of human complement C1s CUB domain in complex w... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9x1h
タイトルCryo-EM Structure of human complement C1s CUB domain in complex with RAY121
要素
  • Complement C1s subcomponent heavy chain
  • RAY121 Fab Heavy chain
  • RAY121 Fab Light chain
キーワードIMMUNE SYSTEM / PH-DEPENDENT / RECYCLING ANTIBODY / COMPLEMENT C1s / FAB / COMPLEX / CUB DOMAIN / EGF-LIKE DOMAIN
機能・相同性
機能・相同性情報


complement subcomponent C_overbar_1s_ / Classical antibody-mediated complement activation / Initial triggering of complement / complement activation, classical pathway / Regulation of Complement cascade / blood microparticle / innate immune response / serine-type endopeptidase activity / calcium ion binding / proteolysis ...complement subcomponent C_overbar_1s_ / Classical antibody-mediated complement activation / Initial triggering of complement / complement activation, classical pathway / Regulation of Complement cascade / blood microparticle / innate immune response / serine-type endopeptidase activity / calcium ion binding / proteolysis / extracellular space / extracellular region / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Peptidase S1A, complement C1r/C1S/mannan-binding / CUB domain / Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein. / CUB domain / CUB domain profile. / Spermadhesin, CUB domain superfamily / Sushi repeat (SCR repeat) / Domain abundant in complement control proteins; SUSHI repeat; short complement-like repeat (SCR) / Sushi/SCR/CCP domain / Sushi/CCP/SCR domain profile. ...Peptidase S1A, complement C1r/C1S/mannan-binding / CUB domain / Domain first found in C1r, C1s, uEGF, and bone morphogenetic protein. / CUB domain / CUB domain profile. / Spermadhesin, CUB domain superfamily / Sushi repeat (SCR repeat) / Domain abundant in complement control proteins; SUSHI repeat; short complement-like repeat (SCR) / Sushi/SCR/CCP domain / Sushi/CCP/SCR domain profile. / Sushi/SCR/CCP superfamily / Coagulation Factor Xa inhibitory site / EGF-type aspartate/asparagine hydroxylation site / EGF-like calcium-binding, conserved site / Calcium-binding EGF-like domain signature. / Aspartic acid and asparagine hydroxylation site. / EGF-like calcium-binding domain / Calcium-binding EGF-like domain / Serine proteases, trypsin family, serine active site / Peptidase S1A, chymotrypsin family / Serine proteases, trypsin family, serine active site. / Serine proteases, trypsin domain profile. / Trypsin-like serine protease / Serine proteases, trypsin domain / Trypsin / Peptidase S1, PA clan, chymotrypsin-like fold / Peptidase S1, PA clan
類似検索 - ドメイン・相同性
Complement C1s subcomponent
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Kawauchi, H. / Adrian, H. / Gupta, G. / Koga, H. / Fujii, T. / Fukumura, T. / Ishino, S. / Irie, M. / Torizawa, T.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: EBioMedicine / 年: 2025
タイトル: Long lasting complement neutralisation by RAY121, an engineered anti-C1s antibody with C1q displacement function.
著者: Adrian W S Ho / Taku Fukuzawa / Hikaru Koga / Ken Ohmine / Hiroki Kawauchi / Masaru Muraoka / Yuri Ikuta / Garvita Gupta / Momoko Okuda / Ichio Onami / Miho Ayabe / Akira Takeiri / Hideyuki ...著者: Adrian W S Ho / Taku Fukuzawa / Hikaru Koga / Ken Ohmine / Hiroki Kawauchi / Masaru Muraoka / Yuri Ikuta / Garvita Gupta / Momoko Okuda / Ichio Onami / Miho Ayabe / Akira Takeiri / Hideyuki Konishi / Yui Sugawara / Shoko Usami / Eriko Ito / Norihito Shibahara / Kazuhisa Ozeki / Yukiko Wada / Ayano Hirako / Noriyuki Takahashi / Zenjiro Sampei / Kenta Haraya / Naoaki Murao / Takashi Fujii / Takuya Torizawa / Hideaki Shimada / Tomoyuki Igawa /
要旨: BACKGROUND: Antibody drugs blocking the complement classical pathway (CP) often require frequent intravenous administration to overcome the high abundance or rapid turnover of complement proteins. ...BACKGROUND: Antibody drugs blocking the complement classical pathway (CP) often require frequent intravenous administration to overcome the high abundance or rapid turnover of complement proteins. This makes treatment compliance burdensome for patients.
手法: Screening was performed to identify anti-C1s antibodies specific for the CUB domain of C1s with CP neutralising function. Antibody engineering was performed on the anti-C1s antibody to ...手法: Screening was performed to identify anti-C1s antibodies specific for the CUB domain of C1s with CP neutralising function. Antibody engineering was performed on the anti-C1s antibody to prolong its half-life in circulation. The variable region was mutated to confer pH-dependent binding to C1s, and the antibody Fc was modified to lower its isoelectric point and to have enhanced binding to the neonatal Fc receptor.
FINDINGS: A combination of pH-dependent binding to C1s and optimisation of charge characteristics was required for the final engineered antibody, RAY121, to achieve a long half-life in circulation ...FINDINGS: A combination of pH-dependent binding to C1s and optimisation of charge characteristics was required for the final engineered antibody, RAY121, to achieve a long half-life in circulation and long-lasting neutralisation of the CP. In male cynomolgus monkeys, a single subcutaneous injection suppressed CP activity for more than a month. RAY121 neutralises the CP by using a unique mechanism of displacing C1q from the C1 complex and blocking its reassembly. Structure analysis by cryo-electron microscopy revealed that the RAY121 epitope on C1s is distinct from the C1q binding site, and that C1q displacement is mediated by the Fab arm sterically obstructing C1q binding to C1s.
INTERPRETATION: RAY121 is able to neutralise the CP for an extended duration and is effective at doses that can be administered subcutaneously for convenient treatment. These data present RAY121 as a ...INTERPRETATION: RAY121 is able to neutralise the CP for an extended duration and is effective at doses that can be administered subcutaneously for convenient treatment. These data present RAY121 as a promising agent for the treatment of CP-driven autoimmune disorders.
FUNDING: Chugai Pharmaceutical Co. Ltd.
履歴
登録2025年10月2日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年11月19日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
L: RAY121 Fab Light chain
M: RAY121 Fab Light chain
I: RAY121 Fab Heavy chain
B: Complement C1s subcomponent heavy chain
H: RAY121 Fab Heavy chain
A: Complement C1s subcomponent heavy chain
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)161,43310
ポリマ－161,2736
非ポリマー1604
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: 抗体 RAY121 Fab Light chain


分子量: 24034.600 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 細胞株 (発現宿主): Expi293F TM cells / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#2: 抗体 RAY121 Fab Heavy chain


分子量: 24044.895 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 細胞株 (発現宿主): Expi293F TM cells / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#3: タンパク質 Complement C1s subcomponent heavy chain / Complement C1s subcomponent chain A


分子量: 32556.850 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 詳細: 278-290: purification tag / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: C1S / 細胞株 (発現宿主): Expi293F TM cells / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P09871
#4: 化合物
ChemComp-CA / CALCIUM ION


分子量: 40.078 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: human complement C1s CUB domain in complex with RAY121
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
分子量
IDEntity assembly-ID値 (°)実験値
110.16 MDaNO
210.048 MDaNO
310.024 MDaNO
410.032 MDaNO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: Expi293F TM cells
緩衝液pH: 7.5 / 詳細: 20mM HEPES(7.5), 150mM NaCl, 3mM CaCl2, 0.03% DDM
試料濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R0.6/1
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1500 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC4.5粒子像選択
4cryoSPARC4.5CTF補正
9PHENIX1.21.2_5419モデル精密化
10cryoSPARC4.5初期オイラー角割当
11cryoSPARC4.5最終オイラー角割当
12cryoSPARC4.5分類
13cryoSPARC4.5３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 1101481 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築

3D fitting-ID: 1

IDPDB-IDAccession codeInitial refinement model-IDSource nameタイプ詳細
14LMF

4lmf

4LMF1PDBexperimental model
2Otherin silico modelModelAngelo (RELION 5.0-beta1)
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 13.43 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00336044
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.65158202
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0473860
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00511072
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.3108810

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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