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- PDB-9nie: Cryo-EM structure of the PI3K alpha/KRas/HER3 phosphopeptide comp... -

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登録情報
データベース: PDB / ID: 9nie
タイトルCryo-EM structure of the PI3K alpha/KRas/HER3 phosphopeptide complex on POPC/POPS/PIP2 nanodiscs low-pass filtered to 5 angstroms
要素
  • Isoform 2B of GTPase KRas
  • Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
キーワードTransferase/Hydrolase / lipid kinase / GTPase / ONCOPROTEIN / Transferase-Hydrolase complex
機能・相同性
機能・相同性情報


response to muscle inactivity / regulation of actin filament organization / negative regulation of actin filament depolymerization / response to butyrate / IRS-mediated signalling / response to L-leucine / PI3K events in ERBB4 signaling / cellular response to hydrostatic pressure / autosome genomic imprinting / Activated NTRK2 signals through PI3K ...response to muscle inactivity / regulation of actin filament organization / negative regulation of actin filament depolymerization / response to butyrate / IRS-mediated signalling / response to L-leucine / PI3K events in ERBB4 signaling / cellular response to hydrostatic pressure / autosome genomic imprinting / Activated NTRK2 signals through PI3K / negative regulation of fibroblast apoptotic process / Activated NTRK3 signals through PI3K / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / phosphatidylinositol 3-kinase complex / Co-stimulation by ICOS / TORC2 signaling / positive regulation of protein localization to membrane / Signaling by cytosolic FGFR1 fusion mutants / vasculature development / regulation of cellular respiration / Nephrin family interactions / Signaling by LTK in cancer / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / Signaling by LTK / anoikis / relaxation of cardiac muscle / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / MET activates PI3K/AKT signaling / PI3K/AKT activation / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / phosphatidylinositol 3-kinase / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / Signaling by ALK / cardiac muscle cell contraction / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / vascular endothelial growth factor signaling pathway / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / response to mineralocorticoid / PI-3K cascade:FGFR3 / GMP binding / response to dexamethasone / forebrain astrocyte development / LRR domain binding / PI-3K cascade:FGFR2 / PI-3K cascade:FGFR4 / negative regulation of macroautophagy / PI-3K cascade:FGFR1 / regulation of synaptic transmission, GABAergic / negative regulation of epithelial cell differentiation / response to isolation stress / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / response to gravity / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / phosphatidylinositol-mediated signaling / type I pneumocyte differentiation / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / Rac protein signal transduction / RET signaling / negative regulation of anoikis / myoblast proliferation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / PI3K events in ERBB2 signaling / insulin receptor substrate binding / intercalated disc / PI3K Cascade / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / regulation of multicellular organism growth / RUNX3 regulates p14-ARF / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / RAC2 GTPase cycle / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of glial cell proliferation / Interleukin receptor SHC signaling / adipose tissue development / Role of phospholipids in phagocytosis / SOS-mediated signalling / positive regulation of TOR signaling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / GAB1 signalosome / protein kinase activator activity / cardiac muscle cell proliferation / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / endothelial cell migration / SHC-related events triggered by IGF1R / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / phagocytosis / positive regulation of Rac protein signal transduction / SHC-mediated cascade:FGFR3 / glial cell proliferation / MET activates RAS signaling / SHC-mediated cascade:FGFR2 / SHC-mediated cascade:FGFR4
類似検索 - 分子機能
PI3Kalpha, catalytic domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain ...PI3Kalpha, catalytic domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / Phosphoinositide 3-kinase C2 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Small GTPase, Ras-type / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / C2 domain superfamily / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Protein kinase-like domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / GTPase KRas / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 5 Å
データ登録者Torosyan, H. / Natalia, J. / Verba, K.A.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)U54CA274502 米国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Structures of the PI3Kα/KRas complex on lipid bilayers reveal the molecular mechanism of PI3Kα activation.
著者: Hayarpi Torosyan / Michael D Paul / Allison Maker / Brigitte G Meyer / Natalia Jura / Kliment A Verba
要旨: PI3Kα is a potent oncogene that converts PIP2 to PIP3 at the plasma membrane upon activation by receptor tyrosine kinases and Ras GTPases. In the absence of any structures of activated PI3Kα, the ...PI3Kα is a potent oncogene that converts PIP2 to PIP3 at the plasma membrane upon activation by receptor tyrosine kinases and Ras GTPases. In the absence of any structures of activated PI3Kα, the molecular details of its activation remain unknown. Here, we present cryo-EM structures of the PI3Kα/KRas complex embedded in lipid nanodiscs, revealing a rich ensemble of PI3Kα states adopted at the membrane surface. The sequential addition of a lipid bilayer, PIP2 and an activating phosphopeptide leads to the progressive release of key inhibitory domains from the PI3Kα catalytic core, which directly correlates with the reorganization of its active site. While association with POPC/POPS nanodiscs partially relieves PI3Kα autoinhibition, incorporation of PIP2 triggers near-complete displacement of PI3Kα inhibitory domains and significant restructuring of active site regulatory motifs. The addition of the activating phosphopeptide induces dimerization of the PI3Kα/KRas complex through a p110α catalytic subunit-mediated interface that is sterically occluded in autoinhibited PI3Kα. In cells, this dimeric PI3Kα complex amplifies Akt signaling in response to growth factor stimulation. Collectively, our structures map the conformational landscape of PI3Kα activation and reveal previously unexplored interfaces for potential therapeutic targeting.
履歴
登録2025年2月26日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02026年5月13日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月13日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月13日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月13日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月13日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月13日Data content type: Mask / Part number: 1 / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年5月13日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
C: Isoform 2B of GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)150,4675
ポリマ－149,3392
非ポリマー1,1283
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform / PtdIns-3-kinase subunit alpha / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic ...PtdIns-3-kinase subunit alpha / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit alpha / p110alpha / Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide / Serine/threonine protein kinase PIK3CA


分子量: 127822.578 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3CA
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P42336, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: タンパク質 Isoform 2B of GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 21516.656 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P01116, small monomeric GTPase
#3: 化合物 ChemComp-A1AZD / tert-butyl [2-(2-{[(2P)-2-{4-[4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-fluoroanilino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl}phenyl]oxy}ethoxy)ethyl]carbamate


分子量: 581.658 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C29H32FN5O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-GNP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER


分子量: 522.196 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O13P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
コメント: GppNHp, GMPPNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: full-length p85 alpha and p110 alpha heterodimer/KRas/HER3 phosphopeptide complex bound to POPC/POPS/PIP2-MSP1E3D1 nanodiscs
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.232609 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5 / 詳細: 50 mM Tris-HCL, 150 mM NaCl, 1mM TCEP
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 5 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm
試料ホルダ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 47.7 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC4.3.1粒子像選択
4cryoSPARC4.3.1CTF補正
7UCSF ChimeraX1.7.1モデルフィッティング
8Rosetta3モデルフィッティング
10Coot8モデル精密化
11ISOLDEモデル精密化
12cryoSPARC4.3.1初期オイラー角割当
13cryoSPARC4.3.1最終オイラー角割当
15cryoSPARC4.3.1３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 6259852
3次元再構成解像度: 5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 111698 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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