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万見
- PDB-9nb9: Viral protein DP71L in complex with phosphorylated eIF2alpha (NTD... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9nb9
タイトルViral protein DP71L in complex with phosphorylated eIF2alpha (NTD) and protein phosphatase 1A (D64A), stabilized by G-actin/DNAseI
要素
  • Actin, alpha skeletal muscle
  • Deoxyribonuclease-1
  • Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit 1
  • Protein DP71L
  • Serine/threonine-protein phosphatase PP1-alpha catalytic subunit
キーワードTRANSLATION / Phosphatase / complex / ISR
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of macromolecule metabolic process / regulation of neutrophil mediated cytotoxicity / regulation of primary metabolic process / zymogen granule / regulation of acute inflammatory response / positive regulation of termination of RNA polymerase II transcription, poly(A)-coupled / protein serine/threonine phosphatase inhibitor activity / regulation of glycogen catabolic process / translation initiation ternary complex / regulation of translation in response to endoplasmic reticulum stress ...regulation of macromolecule metabolic process / regulation of neutrophil mediated cytotoxicity / regulation of primary metabolic process / zymogen granule / regulation of acute inflammatory response / positive regulation of termination of RNA polymerase II transcription, poly(A)-coupled / protein serine/threonine phosphatase inhibitor activity / regulation of glycogen catabolic process / translation initiation ternary complex / regulation of translation in response to endoplasmic reticulum stress / glial limiting end-foot / HRI-mediated signaling / deoxyribonuclease I / Cellular response to mitochondrial stress / response to manganese-induced endoplasmic reticulum stress / positive regulation of type B pancreatic cell apoptotic process / PTW/PP1 phosphatase complex / Response of EIF2AK1 (HRI) to heme deficiency / Recycling of eIF2:GDP / negative regulation of translational initiation in response to stress / PERK-mediated unfolded protein response / protein phosphatase type 1 complex / PERK regulates gene expression / response to kainic acid / RNA polymerase II promoter clearance / glycogen granule / eukaryotic translation initiation factor 2 complex / deoxyribonuclease I activity / symbiont-mediated suppression of host translation initiation / protein phosphatase 1 binding / neutrophil activation involved in immune response / cadherin binding involved in cell-cell adhesion / regulation of translational initiation in response to stress / eukaryotic 48S preinitiation complex / positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat S5 phosphatase activity / DNA catabolic process / dephosphorylation / regulation of canonical Wnt signaling pathway / Formation of the ternary complex, and subsequently, the 43S complex / cytoskeletal motor activator activity / branching morphogenesis of an epithelial tube / Ribosomal scanning and start codon recognition / glycogen metabolic process / myosin heavy chain binding / protein-serine/threonine phosphatase / Translation initiation complex formation / tropomyosin binding / Triglyceride catabolism / protein serine/threonine phosphatase activity / entrainment of circadian clock by photoperiod / actin filament bundle / Maturation of hRSV A proteins / troponin I binding / filamentous actin / mesenchyme migration / phosphatase activity / telomere maintenance in response to DNA damage / actin filament bundle assembly / phosphoprotein phosphatase activity / negative regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / skeletal muscle myofibril / striated muscle thin filament / skeletal muscle thin filament assembly / actin monomer binding / Response of EIF2AK4 (GCN2) to amino acid deficiency / DARPP-32 events / transition metal ion binding / GTP hydrolysis and joining of the 60S ribosomal subunit / L13a-mediated translational silencing of Ceruloplasmin expression / positive regulation of glycogen biosynthetic process / ribonucleoprotein complex binding / protein dephosphorylation / mitophagy / skeletal muscle fiber development / stress fiber / titin binding / actin filament polymerization / translation initiation factor activity / stress granule assembly / cellular response to amino acid starvation / response to endoplasmic reticulum stress / Downregulation of TGF-beta receptor signaling / filopodium / actin filament / adherens junction / translational initiation / lung development / positive regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / circadian regulation of gene expression / response to lead ion / regulation of circadian rhythm / PKR-mediated signaling / ABC-family proteins mediated transport / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / cytoplasmic stress granule / calcium-dependent protein binding / cellular response to UV / : / nuclear envelope
類似検索 - 分子機能
Protein phosphatase 1, regulatory subunit 15A/B, C-terminal / : / Phosphatase-1 catalytic subunit binding region / Deoxyribonuclease I / Deoxyribonuclease I, active site / Deoxyribonuclease I, conservied site / Deoxyribonuclease I signature 2. / Deoxyribonuclease I signature 1. / deoxyribonuclease I / Serine-threonine protein phosphatase, N-terminal ...Protein phosphatase 1, regulatory subunit 15A/B, C-terminal / : / Phosphatase-1 catalytic subunit binding region / Deoxyribonuclease I / Deoxyribonuclease I, active site / Deoxyribonuclease I, conservied site / Deoxyribonuclease I signature 2. / Deoxyribonuclease I signature 1. / deoxyribonuclease I / Serine-threonine protein phosphatase, N-terminal / : / Serine-threonine protein phosphatase N-terminal domain / Translation initiation factor 2, alpha subunit / Translation initiation factor 2, alpha subunit, middle domain superfamily / Translation initiation factor 2, alpha subunit, C-terminal / IF2a, S1-like domain / Eukaryotic translation initiation factor 2 alpha subunit / Serine/threonine specific protein phosphatases signature. / Protein phosphatase 2A homologues, catalytic domain. / Serine/threonine-specific protein phosphatase/bis(5-nucleosyl)-tetraphosphatase / Endonuclease/exonuclease/phosphatase / Endonuclease/Exonuclease/phosphatase family / Endonuclease/exonuclease/phosphatase superfamily / Calcineurin-like phosphoesterase domain, ApaH type / Calcineurin-like phosphoesterase / Metallo-dependent phosphatase-like / S1 domain profile. / Actins signature 1. / Actin, conserved site / Actins signature 2. / Actin/actin-like conserved site / Actins and actin-related proteins signature. / Ribosomal protein S1-like RNA-binding domain / S1 RNA binding domain / Actin / Actin family / Actin / S1 domain / ATPase, nucleotide binding domain / Nucleic acid-binding, OB-fold
類似検索 - ドメイン・相同性
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / : / Deoxyribonuclease-1 / Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit 1 / Protein DP71L / Serine/threonine-protein phosphatase PP1-alpha catalytic subunit / Actin, alpha skeletal muscle
類似検索 - 構成要素
生物種African swine fever virus (アフリカ豚コレラウイルス)
Homo sapiens (ヒト)
Oryctolagus cuniculus (ウサギ)
Bos taurus (ウシ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.03 Å
データ登録者Reineke, L.C. / Dalwadi, U. / Croll, T. / Arthur, C. / Lee, D.J. / Frost, A. / Costa-Mattioli, M.
資金援助1件
組織認可番号国
Other private
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Harnessing the Evolution of Proteostasis Networks to Reverse Cognitive Dysfunction.
要旨: The integrated stress response (ISR) is a highly conserved network essential for maintaining cellular homeostasis and cognitive function. Here, we investigated how persistent ISR activation impacts ...The integrated stress response (ISR) is a highly conserved network essential for maintaining cellular homeostasis and cognitive function. Here, we investigated how persistent ISR activation impacts cognitive performance, primarily focusing on a PPP1R15B genetic variant associated with intellectual disability. By generating a novel mouse model that mimics this human condition, we revealed that this variant destabilizes the PPP1R15B•PP1 phosphatase complex, resulting in chronic ISR activation, impaired protein synthesis, and deficits in long-term memory. Importantly, we found that the cognitive and synaptic deficits in mice are directly due to ISR activation. Leveraging insights from evolutionary biology, we characterized DP71L, a viral orthologue of PPP1R15B, through detailed molecular and structural analyses, uncovering its mechanism of action as a potent pan-ISR inhibitor. Remarkably, we found that DP71L not only buffers cognitive decline associated with a wide array of conditions-including Down syndrome, Alzheimer's disease and aging-but also enhances long-term synaptic plasticity and memory in healthy mice. These findings highlight the promise of utilizing evolutionary insight to inform innovative therapeutic strategies.
履歴
登録2025年2月13日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年7月9日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Protein DP71L
C: Serine/threonine-protein phosphatase PP1-alpha catalytic subunit
D: Actin, alpha skeletal muscle
E: Deoxyribonuclease-1
A: Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)141,8418
ポリマ－141,2395
非ポリマー6023
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable, gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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タンパク質 , 5種, 5分子 BCDEA

#1: タンパク質 Protein DP71L / MyD116 homolog


分子量: 8435.730 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) African swine fever virus (アフリカ豚コレラウイルス)
遺伝子: Pret-172 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P0C756
#2: タンパク質 Serine/threonine-protein phosphatase PP1-alpha catalytic subunit / PP-1A


分子量: 37514.039 Da / 分子数: 1 / Mutation: D64A / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PPP1CA, PPP1A / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: P62136, protein-serine/threonine phosphatase
#3: タンパク質 Actin, alpha skeletal muscle / Alpha-actin-1


分子量: 42096.953 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Oryctolagus cuniculus (ウサギ) / 参照: UniProt: P68135
#4: タンパク質 Deoxyribonuclease-1 / Deoxyribonuclease I / DNase I


分子量: 31374.436 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Bos taurus (ウシ) / 参照: UniProt: P00639, deoxyribonuclease I
#5: タンパク質 Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit 1 / Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha / eIF-2-alpha / eIF-2A / eIF-2alpha / eIF2-alpha


分子量: 21817.863 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EIF2S1, EIF2A / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P05198

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非ポリマー , 3種, 3分子

#6: 化合物 ChemComp-MN / MANGANESE (II) ION


分子量: 54.938 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mn
#7: 化合物 ChemComp-CA / CALCIUM ION / カルシウムジカチオン


分子量: 40.078 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
#8: 化合物 ChemComp-ATP / ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP


分子量: 507.181 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H16N5O13P3 / コメント: ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: PP1A holo-phosphatase complex with viral protein DP71L, G-actin, DNAseI, and substrate phospho-eIF2alpha (2-187)
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量値: 0.14 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
緩衝液pH: 7.5
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mM4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acidHEPES1
2150 mMPotassium chlorideKCl1
31 mMManganese chlorideMnCl21
40.2 mMAdenosine triphosphateATP1
50.2 mMtris(2-carboxyethyl)phosphineTCEP1
61 mMCalcium chlorideCaCl21
試料濃度: 5.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 278 K / 詳細: 3.5 uL volume, -5 blot force, 1.5 blot time

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 130000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / Cs: 2.7 mm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 5236
電子光学装置エネルギーフィルター名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルタースリット幅: 10 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC4.6.0粒子像選択
2EPU3.6.0画像取得
4cryoSPARC4.6.0CTF補正
7UCSF ChimeraX1.7モデルフィッティング
8ISOLDE1.7モデルフィッティング
10ISOLDE1.7モデル精密化
11Servalcat0.4.99モデル精密化
12cryoSPARC4.6.0初期オイラー角割当
13cryoSPARC4.6.0最終オイラー角割当
14cryoSPARC4.6.0分類
15cryoSPARC4.6.0３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1315944
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.03 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 309745 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築Source name: AlphaFold / タイプ: in silico model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Weight
ELECTRON MICROSCOPYs_bond_nonh_d0.0078002021296210.0118266292
ELECTRON MICROSCOPYs_angle_nonh_d1.66865284130301.82416117

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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