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- PDB-9moe: Preclinical and clinical evaluation of a novel TRPA1 antagonist L... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9moe
タイトルPreclinical and clinical evaluation of a novel TRPA1 antagonist LY3526318
要素Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Pain receptor / TrpA1 / ion channel / ligand gating
機能・相同性
機能・相同性情報


cellular response to food / temperature-gated cation channel activity / stereocilium bundle / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / thermoception / TRP channels / response to pain / intracellularly gated calcium channel activity / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / monoatomic ion transport ...cellular response to food / temperature-gated cation channel activity / stereocilium bundle / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / thermoception / TRP channels / response to pain / intracellularly gated calcium channel activity / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / monoatomic ion transport / sensory perception of pain / response to cold / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / cellular response to hydrogen peroxide / intracellular calcium ion homeostasis / channel activity / protein homotetramerization / cell surface receptor signaling pathway / response to xenobiotic stimulus / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
: / Ankyrin repeat / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Nie, S.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Pain / 年: 2025
タイトル: Preclinical and clinical evaluation of a novel TRPA1 antagonist LY3526318.
著者: Lisa M Broad / Jeffrey G Suico / P Kellie Turner / Si Nie / Kirk W Johnson / Helen E Sanger / Lindsay A Wegiel / David C Sperry / David Remick / Magdalene Moran / Sam Malekiani / Donato Del ...著者: Lisa M Broad / Jeffrey G Suico / P Kellie Turner / Si Nie / Kirk W Johnson / Helen E Sanger / Lindsay A Wegiel / David C Sperry / David Remick / Magdalene Moran / Sam Malekiani / Donato Del Camino / Xinyuan Wu / Jayhong A Chong / Nathaniel T Blair / August V Wilke /
要旨: The transient receptor potential cation channel member A1 (TRPA1) is heavily implicated in nociceptive signaling in both physiological and pathological pain states. However, it has been challenging ...The transient receptor potential cation channel member A1 (TRPA1) is heavily implicated in nociceptive signaling in both physiological and pathological pain states. However, it has been challenging to develop TRPA1 antagonists with appropriate properties to advance into clinical development. Herein, we describe the preclinical characterization and early clinical development of LY3526318, a potent, selective, and orally bioavailable TRPA1 antagonist. In vitro studies showed that LY3526318 reversibly inhibited recombinant TRPA1 channels with nanomolar potency that was conserved across species. LY3526318 also inhibited the function of native human and rat TRPA1 channels, including nociceptive dorsal root ganglion neuronal TRPA1 channels. In vivo studies showed that LY3526318 blocked formalin-evoked flinching behaviors and chronic Freund adjuvant-induced cold hypersensitivity in rats. Only male rats were used in these studies. Initial phase 1, single- and multiple-ascending dose studies evaluating pharmacokinetic and safety parameters of LY3526318 revealed a suboptimal pharmacokinetic profile leading to the development and study of a spray-dried dispersion (SDD) formulation of LY3526318. When dosed once daily at 250 mg, LY3526318-SDD showed a tmax of 4 hours and t1/2 of 12 hours, maintaining plasma exposures demonstrated to engage the TRPA1 target. Adverse events were transient and mild across all phase 1 studies. In summary, LY3526318 blocked TRPA1 in vitro and in vivo, inhibited behavioral signs of enhanced nociception in animal models, and was safe and well tolerated in phase 1 clinical studies, with LY3526318-SDD displaying an appropriate pharmacokinetic profile to advance to proof-of-concept studies in patients with chronic pain.
履歴
登録2024年12月26日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年5月21日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
B: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
D: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
E: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)513,0248
ポリマ－510,7984
非ポリマー2,2264
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質
Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 / Ankyrin-like with transmembrane domains protein 1 / Transformation-sensitive protein p120 / p120 / ...Ankyrin-like with transmembrane domains protein 1 / Transformation-sensitive protein p120 / p120 / Wasabi receptor


分子量: 127699.586 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TRPA1, ANKTM1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O75762
#2: 化合物
ChemComp-A1BNO / (2S)-2-{3-methyl-1-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl}-N-{6-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2-yl}propanamide


分子量: 556.457 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H19F3N10O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: tetrameric ion channel TrpA1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.684 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
詳細: 20 mM HEPES, pH 8, 150 mM NaCl, 0.5 mM TCEP and 0.01% LMNG
試料濃度: 2 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: SPOT SCAN
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 600 nm / C2レンズ絞り径: 70 µm
撮影電子線照射量: 18 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 200000 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 39.53 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.003317986
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.465224382
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.03792861
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00392950
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d3.7182458

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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