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- PDB-9ixy: Human KCNQ2-CaM-Ebio2 Complex in the Presence of PIP2 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9ixy
タイトルHuman KCNQ2-CaM-Ebio2 Complex in the Presence of PIP2
要素
  • Calmodulin-3
  • Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
キーワードMEMBRANE PROTEIN / voltage-gated potassium channel
機能・相同性
機能・相同性情報


transporter inhibitor activity / axon initial segment / Voltage gated Potassium channels / establishment of protein localization to mitochondrial membrane / type 3 metabotropic glutamate receptor binding / node of Ranvier / voltage-gated monoatomic cation channel activity / Interaction between L1 and Ankyrins / ankyrin binding / response to corticosterone ...transporter inhibitor activity / axon initial segment / Voltage gated Potassium channels / establishment of protein localization to mitochondrial membrane / type 3 metabotropic glutamate receptor binding / node of Ranvier / voltage-gated monoatomic cation channel activity / Interaction between L1 and Ankyrins / ankyrin binding / response to corticosterone / negative regulation of high voltage-gated calcium channel activity / negative regulation of calcium ion export across plasma membrane / regulation of cardiac muscle cell action potential / presynaptic endocytosis / nitric-oxide synthase binding / regulation of cell communication by electrical coupling involved in cardiac conduction / regulation of synaptic vesicle exocytosis / calcineurin-mediated signaling / adenylate cyclase binding / action potential / protein phosphatase activator activity / voltage-gated potassium channel activity / detection of calcium ion / regulation of synaptic vesicle endocytosis / regulation of cardiac muscle contraction / catalytic complex / postsynaptic cytosol / regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion / phosphatidylinositol 3-kinase binding / presynaptic cytosol / regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum / titin binding / sperm midpiece / regulation of calcium-mediated signaling / voltage-gated potassium channel complex / potassium ion transmembrane transport / calcium channel complex / substantia nigra development / regulation of heart rate / response to amphetamine / calyx of Held / adenylate cyclase activator activity / sarcomere / protein serine/threonine kinase activator activity / nitric-oxide synthase regulator activity / regulation of cytokinesis / spindle microtubule / calcium channel regulator activity / response to calcium ion / mitochondrial membrane / G2/M transition of mitotic cell cycle / Schaffer collateral - CA1 synapse / long-term synaptic potentiation / spindle pole / calcium-dependent protein binding / synaptic vesicle membrane / nervous system development / myelin sheath / growth cone / vesicle / chemical synaptic transmission / transmembrane transporter binding / calmodulin binding / G protein-coupled receptor signaling pathway / protein domain specific binding / calcium ion binding / synapse / centrosome / protein kinase binding / protein-containing complex / nucleus / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Potassium channel, voltage dependent, KCNQ2 / Ankyrin-G binding site / Ankyrin-G binding motif of KCNQ2-3 / Unstructured region on Potassium channel subunit alpha KvLQT2 / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ, C-terminal / KCNQ voltage-gated potassium channel / : / EF-hand domain pair / EF-hand, calcium binding motif ...Potassium channel, voltage dependent, KCNQ2 / Ankyrin-G binding site / Ankyrin-G binding motif of KCNQ2-3 / Unstructured region on Potassium channel subunit alpha KvLQT2 / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ / Potassium channel, voltage dependent, KCNQ, C-terminal / KCNQ voltage-gated potassium channel / : / EF-hand domain pair / EF-hand, calcium binding motif / EF-Hand 1, calcium-binding site / EF-hand calcium-binding domain. / EF-hand calcium-binding domain profile. / EF-hand domain / Ion transport domain / Ion transport protein / EF-hand domain pair
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Chem-PIO / Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 / Calmodulin-3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Yang, Z. / Guo, J.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)31870724 中国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2025
タイトル: Small molecule inhibits KCNQ channels with a non-blocking mechanism.
著者: Junnan Li / Zhenni Yang / Shaoying Zhang / Yangliang Ye / Jiangnan He / Yan Zhang / Huayun Han / Wan Kong / Jiangru Liu / Yu Min / Juwen Shen / Lianghe Mei / Zongsheng Chen / Panpan Hou / ...著者: Junnan Li / Zhenni Yang / Shaoying Zhang / Yangliang Ye / Jiangnan He / Yan Zhang / Huayun Han / Wan Kong / Jiangru Liu / Yu Min / Juwen Shen / Lianghe Mei / Zongsheng Chen / Panpan Hou / Jiangtao Guo / Qiansen Zhang / Huaiyu Yang /
要旨: Voltage-gated ion channels (VGICs) are crucial targets for neuropsychiatric therapeutics owing to their role in controlling neuronal excitability and the established link between their dysfunction ...Voltage-gated ion channels (VGICs) are crucial targets for neuropsychiatric therapeutics owing to their role in controlling neuronal excitability and the established link between their dysfunction and neurological diseases, highlighting the importance of identifying modulators with distinct mechanisms. Here we report two small-molecule modulators with the same chemical scaffold, Ebio2 and Ebio3, targeting a potassium channel KCNQ2, with opposite effects: Ebio2 acts as a potent activator, whereas Ebio3 serves as a potent and selective inhibitor. Guided by cryogenic electron microscopy, patch-clamp recordings and molecular dynamics simulations, we reveal that Ebio3 attaches to the outside of the inner gate, employing a unique non-blocking inhibitory mechanism that directly squeezes the S6 pore helix to inactivate the KCNQ2 channel. Ebio3 also showed efficacy in inhibiting currents of KCNQ2 pathogenic gain-of-function mutations, presenting an avenue for VGIC-targeted therapies. Overall, these findings contribute to the understanding of KCNQ2 inhibition and provide insights into developing selective, non-blocking VGIC inhibitors.
履歴
登録2024年7月29日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02025年3月19日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月19日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月19日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月19日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月19日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月19日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年4月2日Group: Data collection / Source and taxonomy / カテゴリ: em_admin / entity_src_gen
Item: _em_admin.last_update / _entity_src_gen.pdbx_gene_src_ncbi_taxonomy_id / _entity_src_gen.pdbx_gene_src_scientific_name
改定 1.12025年4月2日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Experimental summary / Source and taxonomy / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / entity_src_gen / Data content type: EM metadata / EM metadata / EM metadata
Item: _em_admin.last_update / _entity_src_gen.pdbx_gene_src_ncbi_taxonomy_id / _entity_src_gen.pdbx_gene_src_scientific_name
改定 1.22025年8月13日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
B: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
C: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
D: Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2
E: Calmodulin-3
F: Calmodulin-3
G: Calmodulin-3
H: Calmodulin-3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)366,31216
ポリマ－361,9858
非ポリマー4,3288
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質
Isoform 3 of Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 / KQT-like 2 / Neuroblastoma-specific potassium channel subunit alpha KvLQT2 / Voltage-gated ...KQT-like 2 / Neuroblastoma-specific potassium channel subunit alpha KvLQT2 / Voltage-gated potassium channel subunit Kv7.2


分子量: 70880.742 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KCNQ2 / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O43526
#2: タンパク質
Calmodulin-3


分子量: 19615.445 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CALM3, CALML2, CAM3, CAMC, CAMIII / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P0DP25
#3: 化合物
ChemComp-A1L3C / ~{N}-[7-[bis(fluoranyl)methoxy]-1-prop-2-ynyl-indazol-3-yl]-3,3-dimethyl-butanamide


分子量: 335.348 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H19F2N3O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-PIO / [(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(oxidanyl)-4,5-diphosphonooxy-cyclohexyl]oxy-phosphoryl]oxy-propyl] octanoate / dioctanoyl l-alpha-phosphatidyl-d-myo-inositol 4,5-diphosphate


分子量: 746.566 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H49O19P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: KCNQ2-Ebio2 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: hek 293
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1600 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / Cs: 2.7 mm
撮影電子線照射量: 52 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 74947 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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