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- PDB-9ium: The structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibi... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9ium
タイトルThe structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibited state
要素Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1
キーワードTRANSPORT PROTEIN / ABC transporters / Pleiotropic drug resistance / Membrane protein
機能・相同性
機能・相同性情報


fluconazole transmembrane transporter activity / fluconazole transport / azole transmembrane transport / phosphatidylethanolamine floppase activity / azole transmembrane transporter activity / corticosterone binding / estradiol binding / aminophospholipid flippase activity / phosphatidylserine floppase activity / phosphatidylcholine floppase activity ...fluconazole transmembrane transporter activity / fluconazole transport / azole transmembrane transport / phosphatidylethanolamine floppase activity / azole transmembrane transporter activity / corticosterone binding / estradiol binding / aminophospholipid flippase activity / phosphatidylserine floppase activity / phosphatidylcholine floppase activity / xenobiotic detoxification by transmembrane export across the plasma membrane / phospholipid translocation / response to cycloheximide / xenobiotic transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / ribonucleoside triphosphate phosphatase activity / extracellular vesicle / response to antibiotic / nucleotide binding / cell surface / ATP hydrolysis activity / ATP binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Pleiotropic drug resistance protein PDR/CDR / CDR ABC transporter / ABC-transporter, N-terminal domain / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 1 / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 2 / CDR ABC transporter / ABC-transporter N-terminal / ABC-2 type transporter / ABC-2 type transporter / ABC transporter-like, conserved site ...Pleiotropic drug resistance protein PDR/CDR / CDR ABC transporter / ABC-transporter, N-terminal domain / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 1 / ATP-binding cassette transporter, PDR-like subfamily G, domain 2 / CDR ABC transporter / ABC-transporter N-terminal / ABC-2 type transporter / ABC-2 type transporter / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / : / Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1
類似検索 - 構成要素
生物種Candida albicans SC5314 (酵母)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.08 Å
データ登録者Peng, Y. / Sun, H. / Yan, Z.F.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Cryo-EM structures of Candida albicans Cdr1 reveal azole-substrate recognition and inhibitor blocking mechanisms.
著者: Ying Peng / Yan Lu / Hui Sun / Jinying Ma / Xiaomei Li / Xiaodan Han / Zhixiong Fang / Junming Tan / Yingchen Qiu / Tingting Qu / Meng Yin / Zhaofeng Yan /
要旨: In Candida albicans, Cdr1 pumps azole drugs out of the cells to reduce intracellular accumulation at detrimental concentrations, leading to azole-drug resistance. Milbemycin oxime, a veterinary anti- ...In Candida albicans, Cdr1 pumps azole drugs out of the cells to reduce intracellular accumulation at detrimental concentrations, leading to azole-drug resistance. Milbemycin oxime, a veterinary anti-parasitic drug, strongly and specifically inhibits Cdr1. However, how Cdr1 recognizes and exports azole drugs, and how milbemycin oxime inhibits Cdr1 remain unclear. Here, we report three cryo-EM structures of Cdr1 in distinct states: the apo state (Cdr1), fluconazole-bound state (Cdr1), and milbemycin oxime-inhibited state (Cdr1). Both the fluconazole substrate and the milbemycin oxime inhibitor are primarily recognized within the central cavity of Cdr1 through hydrophobic interactions. The fluconazole is suggested to be exported from the binding site into the environment through a lateral pathway driven by TM2, TM5, TM8 and TM11. Our findings uncover the inhibitory mechanism of milbemycin oxime, which inhibits Cdr1 through competition, hindering export, and obstructing substrate entry. These discoveries advance our understanding of Cdr1-mediated azole resistance in C. albicans and provide the foundation for the development of innovative antifungal drugs targeting Cdr1 to combat azole-drug resistance.
履歴
登録2024年7月22日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02024年9月18日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月6日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)171,7623
ポリマ－170,1601
非ポリマー1,6032
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Pleiotropic ABC efflux transporter of multiple drugs CDR1 / Pleiotropic drug resistance protein CDR1


分子量: 170159.656 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Candida albicans SC5314 (酵母) / 遺伝子: CDR1, CAALFM_C305220WA, CaO19.13421, CaO19.6000 / 発現宿主: Saccharomyces cerevisiae (パン酵母) / 参照: UniProt: Q5ANA3
#2: 化合物 ChemComp-A1L26 / Pip2(20:4/18:0) / [(2R)-3-[hydroxy-[(1S,5S)-2,3,6-trihydroxy-4,5-diphosphonooxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] (5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate / Phosphatidylinositol Diphosphate(20:4n6/18:0)


分子量: 1047.088 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C47H85O19P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-A1L27 / milbemycin oxime / (1~{R},4~{S},5'~{S},6~{R},6'~{R},8~{R},10~{E},10~{R},13~{R},14~{E},16~{E},21~{Z},24~{S})-6'-ethyl-21-hydroxyimino-5',11,13,22-tetramethyl-24-oxidanyl-spiro[3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.1^{4,8}.1^{20,24}]pentacosa-10,14,16,22-tetraene-6,2'-oxane]-2-one / Milbemycin A4 oxime


分子量: 555.702 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C32H45NO7 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: The Cryo-EM structure of Candida albicans Cdr1 in milbemycin oxime-inhibited state
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Candida albicans SC5314 (酵母)
由来(組換発現)生物種: Saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: FEI TITAN
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2100 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1500 nm
撮影電子線照射量: 55 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.08 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 427519 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 74.92 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.002511083
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.4615032
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.03741619
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00311912
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d9.6271564

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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