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- PDB-9iqy: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex ... -

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登録情報
データベース: PDB / ID: 9iqy
タイトルCryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex with GTPase RhoA
要素
  • Transforming protein RhoA
  • Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Complex / Hydrolase
機能・相同性
機能・相同性情報


stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / regulation of response to osmotic stress / osmosensor activity / vasopressin secretion / positive regulation of striated muscle contraction / calcium ion import into cytosol / negative regulation of brown fat cell differentiation / positive regulation of microtubule depolymerization / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production ...stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / regulation of response to osmotic stress / osmosensor activity / vasopressin secretion / positive regulation of striated muscle contraction / calcium ion import into cytosol / negative regulation of brown fat cell differentiation / positive regulation of microtubule depolymerization / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production / hyperosmotic salinity response / positive regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 1 production / positive regulation of chemokine (C-C motif) ligand 5 production / cartilage development involved in endochondral bone morphogenesis / alpha-beta T cell lineage commitment / aortic valve formation / mitotic cleavage furrow formation / positive regulation of lipase activity / bone trabecula morphogenesis / endothelial tube lumen extension / skeletal muscle satellite cell migration / positive regulation of vascular associated smooth muscle contraction / angiotensin-mediated vasoconstriction involved in regulation of systemic arterial blood pressure / SLIT2:ROBO1 increases RHOA activity / RHO GTPases Activate Rhotekin and Rhophilins / Roundabout signaling pathway / negative regulation of intracellular steroid hormone receptor signaling pathway / Axonal growth inhibition (RHOA activation) / Axonal growth stimulation / cellular hypotonic salinity response / cleavage furrow formation / regulation of neural precursor cell proliferation / cellular hypotonic response / cortical microtubule organization / regulation of modification of postsynaptic actin cytoskeleton / regulation of osteoblast proliferation / forebrain radial glial cell differentiation / multicellular organismal-level water homeostasis / apical junction assembly / regulation of modification of postsynaptic structure / cell junction assembly / negative regulation of cell migration involved in sprouting angiogenesis / cellular response to chemokine / positive regulation of vascular permeability / establishment of epithelial cell apical/basal polarity / beta selection / regulation of systemic arterial blood pressure by endothelin / osmosensory signaling pathway / negative regulation of oxidative phosphorylation / negative regulation of motor neuron apoptotic process / RHO GTPases Activate ROCKs / negative regulation of cell size / RHO GTPases activate CIT / cell-cell junction assembly / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / positive regulation of monocyte chemotactic protein-1 production / PCP/CE pathway / RHO GTPases activate KTN1 / calcium ion import / cellular response to osmotic stress / cell volume homeostasis / positive regulation of podosome assembly / apolipoprotein A-I-mediated signaling pathway / positive regulation of alpha-beta T cell differentiation / Sema4D mediated inhibition of cell attachment and migration / wound healing, spreading of cells / positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell / PI3K/AKT activation / Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway / odontogenesis / motor neuron apoptotic process / ossification involved in bone maturation / regulation of aerobic respiration / regulation of focal adhesion assembly / TRP channels / negative chemotaxis / apical junction complex / cortical actin cytoskeleton / EPHA-mediated growth cone collapse / stress fiber assembly / androgen receptor signaling pathway / positive regulation of cytokinesis / diet induced thermogenesis / positive regulation of macrophage chemotaxis / myosin binding / RHOC GTPase cycle / regulation of neuron projection development / cellular response to cytokine stimulus / cerebral cortex cell migration / ERBB2 Regulates Cell Motility / microtubule polymerization / cleavage furrow / semaphorin-plexin signaling pathway / calcium ion import across plasma membrane / ficolin-1-rich granule membrane / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / RHOA GTPase cycle / mitotic spindle assembly / negative regulation of cell-substrate adhesion / alpha-tubulin binding
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / Small GTPase Rho domain profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family ...Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / Small GTPase Rho domain profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Rab subfamily of small GTPases / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Transforming protein RhoA / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.16 Å
データ登録者Yuan, Z. / Ruan, S.S. / Li, S.L.
資金援助 中国, 2件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82425104 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)82150208 中国
引用ジャーナル: Circulation / 年: 2025
タイトル: Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 Axis.
著者: Jiawen Wang / Zhen Yuan / Na Yu / Qian Jiao / Honglei Zhou / Wenjie Liao / Jiwei Shan / Shanshan Ruan / Yi Zhao / Ya Mo / Luyao Qi / Tiejun Li / Jianjun Fu / Bowen Ke / Yufang Xu / Xuhong ...著者: Jiawen Wang / Zhen Yuan / Na Yu / Qian Jiao / Honglei Zhou / Wenjie Liao / Jiwei Shan / Shanshan Ruan / Yi Zhao / Ya Mo / Luyao Qi / Tiejun Li / Jianjun Fu / Bowen Ke / Yufang Xu / Xuhong Qian / Jian Zhang / Zhenjiang Zhao / Shiliang Li / Rui Wang / Honglin Li
要旨: BACKGROUND: The RhoA (Ras homolog family member A) signaling pathway is pivotal in regulating vascular smooth muscle cells (VSMCs) function and blood pressure homeostasis. Current inhibitors of the ...BACKGROUND: The RhoA (Ras homolog family member A) signaling pathway is pivotal in regulating vascular smooth muscle cells (VSMCs) function and blood pressure homeostasis. Current inhibitors of the RhoA signaling pathway are limited in hypertension treatment, suffering from poor efficacy, insufficient specificity, and developmental challenges.
手法: Cryo-electron microscopy (EM), proximity ligation assay (PLA), and site-directed mutagenesis were used to explore the mechanism of RhoA activity regulation. VSMC, hypertensive animal models, ...手法: Cryo-electron microscopy (EM), proximity ligation assay (PLA), and site-directed mutagenesis were used to explore the mechanism of RhoA activity regulation. VSMC, hypertensive animal models, and Myh11-CRE (smooth muscle-specific RhoGDI1 knockout) mice were used to investigate the role of the TRPV4 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 4)-RhoA-RhoGDI1 (Rho GDP dissociation inhibitor 1) axis in hypertension.
RESULTS: AH001 ((R)-1-(3-ethylphenyl) ethane-1,2-diol) was identified as a novel inhibitor of the RhoA signaling pathway. It targets the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis to effectively sequester inactive RhoA- ...RESULTS: AH001 ((R)-1-(3-ethylphenyl) ethane-1,2-diol) was identified as a novel inhibitor of the RhoA signaling pathway. It targets the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis to effectively sequester inactive RhoA-GDP in the plasma membrane and cytoplasm, which is distinct from typical RhoA inhibition modes. The cryo-EM structure of the TRPV4-RhoA complex showed that AH001-bound TRPV4 adopts a closed state with RhoA in an inactive GDP-bound state. Functional studies further revealed that AH001 reduced the pool of active RhoA by enhancing TRPV4-RhoA binding and facilitating RhoGDI1-RhoA interaction in VSMC. This inhibition notably decreased both acute and long-term blood pressure and prevented vascular remodeling in Ang II-induced hypertensive mice and spontaneously hypertensive rats. However, these antihypertensive effects were weakened in and Myh11-CRE mice. Additionally, AH001 effectively inhibited VSMC contraction via the RhoA/ROCK (Rho-associated protein kinase)/MYPT1 (myosin phosphatase target subunit 1)/MLC (myosin light chain 2) signaling pathway and suppressed VSMC phenotype switching to myofibroblasts through the RhoA/ROCK/LIMK1 (LIM domain kinase)/cofilin/MRTF-A (myocardin-related transcription factor A)/SRF (serum response factor) signaling cascade. TRPV4 and RhoGDI1 knockdown attenuated AH001's inhibition of VSMC contraction and phenotypic switching to myofibroblasts.
CONCLUSIONS: This study revealed a novel mode of RhoA signaling inhibition targeting the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis, offering new insights for future antihypertensive drug development and proposing ...CONCLUSIONS: This study revealed a novel mode of RhoA signaling inhibition targeting the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 axis, offering new insights for future antihypertensive drug development and proposing innovative strategies for targeting challenging Rho GTPases.
履歴
登録2024年7月13日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02025年5月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年5月28日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年5月28日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年5月28日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年5月28日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年5月28日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年7月2日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
C: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
J: Transforming protein RhoA
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)168,3445
ポリマ－167,8773
非ポリマー4682
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, C1 symmetry
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / TrpV4 / Osm-9-like TRP channel 4 / OTRPC4 / Transient receptor potential protein 12 / TRP12 / ...TrpV4 / Osm-9-like TRP channel 4 / OTRPC4 / Transient receptor potential protein 12 / TRP12 / Vanilloid receptor-like channel 2 / Vanilloid receptor-like protein 2 / VRL-2 / Vanilloid receptor-related osmotically-activated channel / VR-OAC


分子量: 73038.719 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TRPV4, VRL2, VROAC / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9HBA0
#2: タンパク質 Transforming protein RhoA / Rho cDNA clone 12 / h12


分子量: 21799.158 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RHOA, ARH12, ARHA, RHO12 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P61586, small monomeric GTPase
#3: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Cryo-EM structure of human TRPV4 intracellular domain in complex with GTPase RhoA
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（補正後）: 64000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOCONTINUUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.19.2_4158: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3.16 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 132000 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0025475
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.577415
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.277749
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.041822
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.004951

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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