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- PDB-9h8f: Crystal structure of HPK1 T165E/S171E in complex with pyrazine ca... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9h8f
タイトルCrystal structure of HPK1 T165E/S171E in complex with pyrazine carboxamide inhibitor AZ3246 (compound 24)
要素Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
キーワードTRANSFERASE / Kinase / type 1 inhibitor / structure-based drug design
機能・相同性
機能・相同性情報


MAP kinase kinase kinase kinase activity / cellular response to phorbol 13-acetate 12-myristate / JNK cascade / peptidyl-serine phosphorylation / protein autophosphorylation / eukaryotic translation initiation factor 2alpha kinase activity / positive regulation of MAPK cascade / 3-phosphoinositide-dependent protein kinase activity / DNA-dependent protein kinase activity / ribosomal protein S6 kinase activity ...MAP kinase kinase kinase kinase activity / cellular response to phorbol 13-acetate 12-myristate / JNK cascade / peptidyl-serine phosphorylation / protein autophosphorylation / eukaryotic translation initiation factor 2alpha kinase activity / positive regulation of MAPK cascade / 3-phosphoinositide-dependent protein kinase activity / DNA-dependent protein kinase activity / ribosomal protein S6 kinase activity / histone H3S10 kinase activity / histone H2AXS139 kinase activity / histone H3S28 kinase activity / histone H4S1 kinase activity / histone H2BS14 kinase activity / histone H3T3 kinase activity / histone H2AS121 kinase activity / Rho-dependent protein serine/threonine kinase activity / histone H2BS36 kinase activity / histone H3S57 kinase activity / histone H2AT120 kinase activity / AMP-activated protein kinase activity / histone H2AS1 kinase activity / histone H3T6 kinase activity / cell population proliferation / histone H3T11 kinase activity / histone H3T45 kinase activity / non-specific serine/threonine protein kinase / intracellular signal transduction / protein phosphorylation / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / ATP binding / membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase kinase kinase / Domain found in NIK1-like kinases, mouse citron and yeast ROM1, ROM2 / CNH domain / Citron homology (CNH) domain / Citron homology (CNH) domain profile. / : / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase kinase kinase / Domain found in NIK1-like kinases, mouse citron and yeast ROM1, ROM2 / CNH domain / Citron homology (CNH) domain / Citron homology (CNH) domain profile. / : / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.393 Å
データ登録者Schimpl, M. / Pflug, A.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2025
タイトル: Discovery and Optimization of Pyrazine Carboxamide AZ3246, a Selective HPK1 Inhibitor.
著者: Shields, J.D. / Baker, D. / Balazs, A.Y.S. / Bommakanti, G. / Casella, R. / Cao, S. / Cook, S. / Escobar, R.A. / Fawell, S. / Gibbons, F.D. / Giblin, K.A. / Goldberg, F.W. / Gosselin, E. / ...著者: Shields, J.D. / Baker, D. / Balazs, A.Y.S. / Bommakanti, G. / Casella, R. / Cao, S. / Cook, S. / Escobar, R.A. / Fawell, S. / Gibbons, F.D. / Giblin, K.A. / Goldberg, F.W. / Gosselin, E. / Grebe, T. / Hariparsad, N. / Hatoum-Mokdad, H. / Howells, R. / Hughes, S.J. / Jackson, A. / Karapa Reddy, I. / Kettle, J.G. / Lamont, G.M. / Lamont, S. / Li, M. / Lill, S.O.N. / Mele, D.A. / Metrano, A.J. / Mfuh, A.M. / Morrill, L.A. / Peng, B. / Pflug, A. / Proia, T.A. / Rezaei, H. / Richards, R. / Richter, M. / Robbins, K.J. / San Martin, M. / Schimpl, M. / Schuller, A.G. / Sha, L. / Shen, M. / Sheppeck 2nd, J.E. / Singh, M. / Stokes, S. / Song, K. / Sun, Y. / Tang, H. / Wagner, D.J. / Wang, J. / Wang, Y. / Wilson, D.M. / Wu, A. / Wu, C. / Wu, D. / Wu, Y. / Xu, K. / Yang, Y. / Yao, T. / Ye, M. / Zhang, A.X. / Zhang, H. / Zhai, X. / Zhou, Y. / Ziegler, R.E. / Grimster, N.P.
履歴
登録2024年10月29日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年2月19日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年3月5日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,5444
ポリマ－32,9481
非ポリマー5963
水4,936274
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1240 Å2
ΔGint4 kcal/mol
Surface area13890 Å2
単位格子
Length a, b, c (Å)78.611, 67.868, 63.669
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 94.87, 90.00
Int Tables number5
Space group name H-MC121

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 / Hematopoietic progenitor kinase / MAPK/ERK kinase kinase kinase 1 / MEK kinase kinase 1 / MEKKK 1


分子量: 32948.223 Da / 分子数: 1 / 変異: T165E, S171E / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAP4K1, HPK1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: Q92918, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-A1ITB / 5-cyclopropyl-6-(3-methylimidazo[4,5-c]pyridin-7-yl)-3-[[3-methyl-1-[2,2,2-tris(fluoranyl)ethyl]pyrazol-4-yl]amino]pyrazine-2-carboxamide


分子量: 471.438 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H20F3N9O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 274 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.57 Å3/Da / 溶媒含有率: 52.1 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 8.5
詳細: 6.5 % PEG8000, 0.1 M PCTP pH 8.5, co-crystallised with 1 mM inhibitor, cryoprotected with 20 % ethylene glycol

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04 / 波長: 0.9795 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 S 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年10月5日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9795 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.393→63.44 Å / Num. obs: 39592 / % possible obs: 59.4 % / 冗長度: 3.5 % / Rmerge(I) obs: 0.038 / Rpim(I) all: 0.024 / Rrim(I) all: 0.045 / Net I/σ(I): 9.9
反射 シェル解像度: 1.393→1.542 Å / % possible obs: 11.4 % / 冗長度: 3.5 % / Rmerge(I) obs: 0.56 / Num. measured all: 6834 / Num. unique obs: 1980 / Rpim(I) all: 0.349 / Rrim(I) all: 0.661 / Net I/σ(I) obs: 1.7

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.8 (24-FEB-2021)精密化
STARANISOデータスケーリング
XDSデータ削減
AMoRE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.393→63.44 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.944 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.695 / SU R Cruickshank DPI: 0.099 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.102 / SU Rfree Blow DPI: 0.106 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.104
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2463 1953 4.93 %RANDOM
Rwork0.2011 ---
obs0.2033 39578 59.5 %-
原子変位パラメータBiso mean: 27.05 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.7971 Å20 Å2-1.2254 Å2
2---0.2981 Å20 Å2
3---1.0952 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.21 Å
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.393→63.44 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2269 0 42 274 2585
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0082361HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.93193HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d831SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes388HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2361HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.43
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion15.98
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion294SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2354SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.393→1.49 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2412 -6.31 %
Rwork0.2544 742 -
obs--6.61 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 16.7982 Å / Origin y: -0.0579 Å / Origin z: 11.4767 Å
111213212223313233
T-0.0257 Å20.0244 Å2-0.0071 Å2--0.0297 Å20.0076 Å2--0.0054 Å2
L0.9605 °2-0.0348 °20.278 °2-1.218 °2-0.023 °2--0.8502 °2
S-0.063 Å °-0.1246 Å °-0.0093 Å °0.1723 Å °0.054 Å °0.0366 Å °-0.0748 Å °-0.0663 Å °0.0089 Å °
精密化 TLSグループSelection details: { A|* }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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