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万見
- PDB-9gzt: WT-IAPP cryo-EM structure Type LLUU - control reaction -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9gzt
タイトルWT-IAPP cryo-EM structure Type LLUU - control reaction
要素Islet amyloid polypeptide
キーワードPROTEIN FIBRIL / Amyloid / IAPP / amylin / aggregation / type-2 diabetes / polymorph
機能・相同性
機能・相同性情報


amylin receptor 3 signaling pathway / amylin receptor 2 signaling pathway / amylin receptor 1 signaling pathway / amylin receptor signaling pathway / Calcitonin-like ligand receptors / negative regulation of amyloid fibril formation / negative regulation of bone resorption / eating behavior / negative regulation of osteoclast differentiation / Regulation of gene expression in beta cells ...amylin receptor 3 signaling pathway / amylin receptor 2 signaling pathway / amylin receptor 1 signaling pathway / amylin receptor signaling pathway / Calcitonin-like ligand receptors / negative regulation of amyloid fibril formation / negative regulation of bone resorption / eating behavior / negative regulation of osteoclast differentiation / Regulation of gene expression in beta cells / positive regulation of cAMP/PKA signal transduction / bone resorption / negative regulation of protein-containing complex assembly / sensory perception of pain / osteoclast differentiation / positive regulation of calcium-mediated signaling / hormone activity / cell-cell signaling / amyloid-beta binding / G alpha (s) signalling events / positive regulation of MAPK cascade / positive regulation of apoptotic process / receptor ligand activity / Amyloid fiber formation / signaling receptor binding / neuronal cell body / apoptotic process / lipid binding / signal transduction / extracellular space / extracellular region / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Islet amyloid polypeptide / Calcitonin-like / Calcitonin peptide-like / Calcitonin, conserved site / Calcitonin / CGRP / IAPP family signature. / calcitonin / Calcitonin/adrenomedullin / Calcitonin / CGRP / IAPP family
類似検索 - ドメイン・相同性
Islet amyloid polypeptide
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / らせん対称体再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Wilkinson, M. / Taylor, A.I.P. / Xu, Y. / Chakraborty, P. / Brinkworth, A. / Willis, L.F. / Zhuravleva, A. / Ranson, N.A. / Foster, R. / Radford, S.E.
資金援助 英国, 2件
組織認可番号国
Wellcome Trust204963 英国
Royal SocietyRSRP/R1/211057 英国
引用ジャーナル: J Am Chem Soc / 年: 2025
タイトル: Kinetic Steering of Amyloid Formation and Polymorphism by Canagliflozin, a Type-2 Diabetes Drug.
著者: Alexander I P Taylor / Yong Xu / Martin Wilkinson / Pijush Chakraborty / Alice Brinkworth / Leon F Willis / Anastasia Zhuravleva / Neil A Ranson / Richard Foster / Sheena E Radford /
要旨: Amyloid formation is involved in widespread health conditions such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and type-2 diabetes. Amyloid fibrils have a similar cross-β architecture, but fibrils ...Amyloid formation is involved in widespread health conditions such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and type-2 diabetes. Amyloid fibrils have a similar cross-β architecture, but fibrils formed by a single protein sequence can have diverse structures, varying with time, self-assembly conditions, and sequence modifications. Fibril structure has been proposed to be diagnostic of disease, but why different structures result under different conditions, especially in vitro, remains elusive. We previously identified a small molecule, YX-I-1, which inhibits in vitro amyloid formation by islet amyloid polypeptide (IAPP), a peptide hormone whose amyloid formation is involved in type-2 diabetes. Here, using YX-I-1 as a lead, we identified regulator-approved drugs with similar structures by chemical similarity analysis and substructure searches and monitored the effect of 24 of these potential ligands on IAPP amyloid assembly in vitro. We show that one such compound, canagliflozin (Invokana), a type-2 diabetes drug already in clinical use, can strongly delay the kinetics of IAPP amyloid formation, an activity independent of its intended mode of action [sodium-glucose linked transporter 2 (SGLT2) inhibitor] that may have important therapeutic implications. Combining analysis of amyloid self-assembly kinetics, biophysical characterization of monomer and fibril binding, and cryo-EM of the assembly products, we show that YX-I-1 and canagliflozin target IAPP early in aggregation, remodeling the energy landscape of primary nucleation and profoundly altering the resulting fibril structures. Early binding events thus imprint long-lasting effects on the amyloid structures that form.
履歴
登録2024年10月4日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年3月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年3月5日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年4月16日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Islet amyloid polypeptide
B: Islet amyloid polypeptide
C: Islet amyloid polypeptide
D: Islet amyloid polypeptide
E: Islet amyloid polypeptide
F: Islet amyloid polypeptide
G: Islet amyloid polypeptide
H: Islet amyloid polypeptide
I: Islet amyloid polypeptide
J: Islet amyloid polypeptide
K: Islet amyloid polypeptide
L: Islet amyloid polypeptide
M: Islet amyloid polypeptide
N: Islet amyloid polypeptide
O: Islet amyloid polypeptide
P: Islet amyloid polypeptide
Q: Islet amyloid polypeptide
R: Islet amyloid polypeptide
S: Islet amyloid polypeptide
T: Islet amyloid polypeptide
U: Islet amyloid polypeptide
V: Islet amyloid polypeptide
W: Islet amyloid polypeptide
X: Islet amyloid polypeptide


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)93,77524
ポリマ－93,77524
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質・ペプチド ...
Islet amyloid polypeptide


分子量: 3907.312 Da / 分子数: 24 / 由来タイプ: 合成 / 詳細: Synthesised with C-terminal amidation / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P10997
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: FILAMENT / ３次元再構成法: らせん対称体再構成法

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試料調製

構成要素名称: Amyloid fibril with helical symmetry / タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: NATURAL
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
緩衝液pH: 7.4
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1160 mMammonium acetateNH4CH3CO21
21 % (v/v)DMSO(CH3)2SO1
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: 30 uM IAPP
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: EMS Lacey Carbon
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 90 % / 凍結前の試料温度: 279 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1200 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 43 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2927
画像スキャン横: 4096 / 縦: 4096

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ詳細
1crYOLO1.8粒子像選択
2EPU画像取得
4CTFFIND4CTF補正
7Coot0.8.9モデルフィッティングbuilt de novo into density
9RELION4初期オイラー角割当
10RELION4最終オイラー角割当
11RELION4分類
12RELION4３次元再構成
13PHENIX1.17.1_3660:モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
らせん対称回転角度/サブユニット: 179.46 ° / 軸方向距離/サブユニット: 2.43 Å / らせん対称軸の対称性: C1
粒子像の選択選択した粒子像数: 749724
3次元再構成解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 12136 / 対称性のタイプ: HELICAL
原子モデル構築B value: 28 / プロトコル: FLEXIBLE FIT / 空間: REAL / Target criteria: cross-correlation coefficient
原子モデル構築PDB-ID: 9GZP

9gzp


PDB chain-ID: A / Accession code: 9GZP / Source name: PDB / タイプ: experimental model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0053984
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.8355412
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d10.9631236
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.054648
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.002708

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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