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万見
- PDB-9gc5: Highly optimized CNS penetrant inhibitors of EGFR Exon20 Insertio... -

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登録情報
データベース: PDB / ID: 9gc5
タイトルHighly optimized CNS penetrant inhibitors of EGFR Exon20 Insertion Mutations
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードSIGNALING PROTEIN / EGFR / Exon20 / NPG
機能・相同性
機能・相同性情報


multivesicular body, internal vesicle lumen / negative regulation of cardiocyte differentiation / Shc-EGFR complex / positive regulation of protein kinase C signaling / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / epidermal growth factor receptor activity / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / epidermal growth factor binding / response to UV-A ...multivesicular body, internal vesicle lumen / negative regulation of cardiocyte differentiation / Shc-EGFR complex / positive regulation of protein kinase C signaling / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / epidermal growth factor receptor activity / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / epidermal growth factor binding / response to UV-A / PLCG1 events in ERBB2 signaling / ERBB2-EGFR signaling pathway / morphogenesis of an epithelial fold / PTK6 promotes HIF1A stabilization / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / digestive tract morphogenesis / Signaling by EGFR / intracellular vesicle / eyelid development in camera-type eye / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / cerebral cortex cell migration / protein insertion into membrane / ERBB2 Regulates Cell Motility / protein tyrosine kinase activator activity / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / Signaling by ERBB4 / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of phosphorylation / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / hair follicle development / MAP kinase kinase kinase activity / GAB1 signalosome / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / embryonic placenta development / salivary gland morphogenesis / Signaling by ERBB2 / GRB2 events in EGFR signaling / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / SHC1 events in EGFR signaling / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / EGFR Transactivation by Gastrin / GRB2 events in ERBB2 signaling / SHC1 events in ERBB2 signaling / ossification / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / positive regulation of DNA repair / basal plasma membrane / cellular response to epidermal growth factor stimulus / EGFR downregulation / positive regulation of DNA replication / epithelial cell proliferation / Signal transduction by L1 / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of protein localization to plasma membrane / cellular response to amino acid stimulus / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / cellular response to estradiol stimulus / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Downregulation of ERBB2 signaling / cell-cell adhesion / receptor protein-tyrosine kinase / negative regulation of protein catabolic process / Signaling by ERBB2 ECD mutants / Signaling by ERBB2 KD Mutants / positive regulation of miRNA transcription / kinase binding / ruffle membrane / positive regulation of protein phosphorylation / epidermal growth factor receptor signaling pathway / neuron differentiation / cell morphogenesis / positive regulation of fibroblast proliferation / HCMV Early Events / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / actin filament binding / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / cell junction / transmembrane signaling receptor activity / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / positive regulation of canonical Wnt signaling pathway / Clathrin-mediated endocytosis / PIP3 activates AKT signaling / virus receptor activity / ATPase binding / RAF/MAP kinase cascade / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / positive regulation of cell growth / double-stranded DNA binding / protein tyrosine kinase activity / early endosome membrane / protein phosphatase binding / nuclear membrane / basolateral plasma membrane / learning or memory / Extra-nuclear estrogen signaling / cell surface receptor signaling pathway / endosome membrane
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.909 Å
データ登録者Hargreaves, D.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2025
タイトル: Highly Optimized CNS Penetrant Inhibitors of EGFR Exon20 Insertion Mutations.
著者: McCoull, W. / Thomson, C. / Braybrooke, E. / Chan, C. / Colclough, N. / Cortes Gonzalez, M.A. / Cosulich, S. / Davies, N.L. / Floc'h, N. / Greenwood, R. / Hargreaves, D. / Huang, P. / Hunt, T. ...著者: McCoull, W. / Thomson, C. / Braybrooke, E. / Chan, C. / Colclough, N. / Cortes Gonzalez, M.A. / Cosulich, S. / Davies, N.L. / Floc'h, N. / Greenwood, R. / Hargreaves, D. / Huang, P. / Hunt, T.A. / Johnson, T. / Johnstrom, P. / Kettle, J.G. / Kondrashov, M. / Kostomiris, D.H. / Li, S. / Lister, A. / Martin, S. / McKerrecher, D. / McLean, N. / Nissink, J.W.M. / Orme, J.P. / Orwig, P. / Packer, M.J. / Pearson, S. / Qin, L. / Felisberto-Rodrigues, C. / Savoca, A. / Schou, M. / Stokes, S. / Swaih, A.M. / Talbot, S. / Tucker, M.J. / Ward, R.A. / Wadforth, E. / Wang, C. / Wilson, J. / Yang, Y.
履歴
登録2024年8月1日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02025年2月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年2月26日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Epidermal growth factor receptor
B: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)76,2285
ポリマ－75,1872
非ポリマー1,0413
水3,261181
1
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,1623
ポリマ－37,5931
非ポリマー5692
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,0662
ポリマ－37,5931
非ポリマー4721
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)35.872, 76.154, 77.967
Angle α, β, γ (deg.)66.88, 83.58, 87.00
Int Tables number1
Space group name H-MP1

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要素

#1: タンパク質 Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37593.402 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-A1IZ8 / 1-[2-[5-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2,4-bis(fluoranyl)phenyl]-3-pyrimidin-4-yl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazol-5-yl]propan-1-one


分子量: 472.446 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H18F2N6O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 181 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.59 Å3/Da / 溶媒含有率: 52.49 % / 解説: rod like
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: PEG 8K 12%w/v, LiSO4 0.5M

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04 / 波長: 0.9795 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年6月28日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9795 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.909→71.35 Å / Num. obs: 37199 / % possible obs: 88.3 % / 冗長度: 2.8 % / CC1/2: 0.998 / Net I/σ(I): 6.6
反射 シェル解像度: 1.909→2.101 Å / Num. unique obs: 1861 / CC1/2: 0.708

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
MOSFLMデータ削減
Aimlessデータスケーリング
BUSTER2.11.8 (26-JUL-2023)精密化
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.909→16.38 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.93 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.911 / SU R Cruickshank DPI: 0.268 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.255 / SU Rfree Blow DPI: 0.208 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.214
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2612 1796 4.84 %RANDOM
Rwork0.2196 ---
obs0.2216 37114 63.5 %-
原子変位パラメータBiso mean: 37.78 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--1.3708 Å20.2002 Å2-0.0402 Å2
2--0.0772 Å20.1256 Å2
3---1.2936 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.31 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.909→16.38 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4832 0 75 181 5088
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0085024HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.966806HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1778SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes824HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it5024HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.06
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion18.31
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion644SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact3962SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.91→2.04 Å / Total num. of bins used: 51
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3764 -6.73 %
Rwork0.3001 693 -
all0.3054 743 -
obs--7.18 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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