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- PDB-9ed2: CryoEM map of Respiratory Syncytial Virus Polymerase with Non-Nuc... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9ed2
タイトルCryoEM map of Respiratory Syncytial Virus Polymerase with Non-Nucleoside Inhibitor compound 21
要素
  • Compound 21
  • Phosphoprotein
  • RNA-directed RNA polymerase L
キーワードVIRAL PROTEIN/INHIBITOR / Non-Nucleoside Inhibitor / complex / Polymerase / RSV / VIRAL PROTEIN / VIRAL PROTEIN-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


Respiratory syncytial virus genome transcription / NNS virus cap methyltransferase / Translation of respiratory syncytial virus mRNAs / GDP polyribonucleotidyltransferase / negative stranded viral RNA replication / Respiratory syncytial virus genome replication / RSV-host interactions / Maturation of hRSV A proteins / Assembly and release of respiratory syncytial virus (RSV) virions / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry ...Respiratory syncytial virus genome transcription / NNS virus cap methyltransferase / Translation of respiratory syncytial virus mRNAs / GDP polyribonucleotidyltransferase / negative stranded viral RNA replication / Respiratory syncytial virus genome replication / RSV-host interactions / Maturation of hRSV A proteins / Assembly and release of respiratory syncytial virus (RSV) virions / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; リン含有酸無水物に作用 / viral life cycle / virion component / symbiont-mediated suppression of host NF-kappaB cascade / mRNA 5'-cap (guanine-N7-)-methyltransferase activity / host cell cytoplasm / RNA-directed RNA polymerase / RNA-directed RNA polymerase activity / GTPase activity / ATP binding / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
Phosphoprotein, pneumoviral / Pneumovirus phosphoprotein / RNA-directed RNA polymerase L methyltransferase domain, rhabdovirus / Virus-capping methyltransferase, MT domain / RNA-directed RNA polymerase, paramyxovirus / Mononegavirus L protein 2-O-ribose methyltransferase / RNA-directed RNA polymerase L, C-terminal / Mononegavirus L protein 2'-O-ribose methyltransferase domain profile. / Mononegavirales RNA-directed RNA polymerase catalytic domain / Mononegavirales mRNA-capping domain V ...Phosphoprotein, pneumoviral / Pneumovirus phosphoprotein / RNA-directed RNA polymerase L methyltransferase domain, rhabdovirus / Virus-capping methyltransferase, MT domain / RNA-directed RNA polymerase, paramyxovirus / Mononegavirus L protein 2-O-ribose methyltransferase / RNA-directed RNA polymerase L, C-terminal / Mononegavirus L protein 2'-O-ribose methyltransferase domain profile. / Mononegavirales RNA-directed RNA polymerase catalytic domain / Mononegavirales mRNA-capping domain V / Mononegavirales RNA dependent RNA polymerase / Mononegavirales mRNA-capping region V / RdRp of negative ssRNA viruses with non-segmented genomes catalytic domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Phosphoprotein / RNA-directed RNA polymerase L
類似検索 - 構成要素
生物種human respiratory syncytial virus (ウイルス)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.72 Å
データ登録者Yin, Y. / Tran, M.T. / Yu, X. / Jonckers, T. / Carney, S.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2025
タイトル: DNA-Encoded Library Screen Identifies Novel Series of Respiratory Syncytial Virus Polymerase Inhibitors.
著者: Sean M Carney / Sandrine Grosse / Yanting Yin / Minh T Tran / Jay H Kalin / Edgar Jacoby / Amy Fung / Nicholas Simmons / Xiaoming Xie / Anusarka Bhaumik / Rodrigo J Carbajo / Madison Piassek ...著者: Sean M Carney / Sandrine Grosse / Yanting Yin / Minh T Tran / Jay H Kalin / Edgar Jacoby / Amy Fung / Nicholas Simmons / Xiaoming Xie / Anusarka Bhaumik / Rodrigo J Carbajo / Madison Piassek / Robyn Miller / Lili Hu / Cynthia Lemmens / Ferdinand H Lutter / Serge Pieters / Geert Rombouts / Irene Vetrano / Daniel Oehlrich / Sonia Tomaso / Kate Lozada / Miguel Osorio Garcia / Brandon Anson / Suzanne De Bruyn / Constance Smith-Monroy / Jean-Marc Neefs / Nádia Conceição-Neto / Bart Kesteleyn / Roberto Fino / Bart Stoops / Herman van Vlijmen / Aaron N Patrick / Xiaodi Yu / Victoria Wong / Daniel J Krosky / Pravien Abeywickrema / Rodrigo F Ortiz-Meoz / Stephen W Mason / Zhinan Jin / Sujata Sharma / Tim H M Jonckers /
要旨: Respiratory syncytial virus (RSV) remains a public health burden due to unmet therapeutic needs. We recently reported the discovery of a non-nucleoside inhibitor of the RSV polymerase and ...Respiratory syncytial virus (RSV) remains a public health burden due to unmet therapeutic needs. We recently reported the discovery of a non-nucleoside inhibitor of the RSV polymerase and characterized its binding to a novel pocket within the capping domain of the polymerase. Here, we describe our strategy to diversify the chemical matter targeting this site by screening our DNA-encoded chemical libraries, leading to the discovery of a novel and potent series of molecules that inhibits RSV polymerase's biochemical activity, as well as its viral replication in cells. Structural analysis via cryo-EM revealed novel contacts made within the capping domain binding pocket. By leveraging these structural insights for preliminary SAR exploration, we generated analogues for which potency and metabolic stability were improved more than 60- and 40-fold, respectively, over the initial hit. This work provides a path forward for further advanced SAR exploration and development of therapeutics against RSV.
履歴
登録2024年11月15日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年9月24日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: RNA-directed RNA polymerase L
B: Phosphoprotein
C: Phosphoprotein
D: Phosphoprotein
E: Phosphoprotein
G: Compound 21


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)371,1146
ポリマ－371,1146
非ポリマー00
水905
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 RNA-directed RNA polymerase L / Protein L / Large structural protein / Replicase / Transcriptase


分子量: 254482.750 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) human respiratory syncytial virus (ウイルス)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P28887, RNA-directed RNA polymerase, 加水分解酵素; 酸無水物に作用; リン含有酸無水物に作用, GDP polyribonucleotidyltransferase, NNS virus cap methyltransferase
#2: タンパク質
Phosphoprotein / Protein P


分子量: 29032.844 Da / 分子数: 4 / Mutation: I171V variant / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) human respiratory syncytial virus (ウイルス)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P03421
#3: タンパク質・ペプチド Compound 21


分子量: 500.031 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: CryoEM structure of Respiratory Syncytial Virus Polymerase with Non-Nucleoside Inhibitor compound 21
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: MULTIPLE SOURCES
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: DIFFRACTION / 最大 デフォーカス（公称値）: 2300 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1400 nm
撮影電子線照射量: 1.368 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.72 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 676690 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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