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万見
- PDB-9dh3: Cryo-EM structure of NLRP3 complex with Compound C -

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登録情報
データベース: PDB / ID: 9dh3
タイトルCryo-EM structure of NLRP3 complex with Compound C
要素Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
キーワードIMMUNE SYSTEM / NLRP3 Inflammasome / Small Molecule Inhibitors / and Drug Discovery
機能・相同性
機能・相同性情報


detection of biotic stimulus / molecular sensor activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / cysteine-type endopeptidase activator activity ...detection of biotic stimulus / molecular sensor activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / cysteine-type endopeptidase activator activity / peptidoglycan binding / osmosensory signaling pathway / phosphatidylinositol-4-phosphate binding / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / pattern recognition receptor signaling pathway / negative regulation of interleukin-1 beta production / pyroptotic inflammatory response / detection of maltose stimulus / positive regulation of interleukin-4 production / maltose transport complex / microtubule organizing center / negative regulation of acute inflammatory response / carbohydrate transport / The NLRP3 inflammasome / carbohydrate transmembrane transporter activity / maltose binding / maltose transport / maltodextrin transmembrane transport / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / ATP-binding cassette (ABC) transporter complex, substrate-binding subunit-containing / signaling adaptor activity / ATP-binding cassette (ABC) transporter complex / protein maturation / positive regulation of interleukin-1 beta production / cell chemotaxis / molecular condensate scaffold activity / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / defense response / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / Cytoprotection by HMOX1 / Metalloprotease DUBs / ADP binding / protein homooligomerization / cellular response to virus / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / negative regulation of inflammatory response / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / positive regulation of inflammatory response / outer membrane-bounded periplasmic space / cellular response to lipopolysaccharide / regulation of inflammatory response / protein-macromolecule adaptor activity / molecular adaptor activity / DNA-binding transcription factor binding / sequence-specific DNA binding / periplasmic space / inflammatory response / Golgi membrane / innate immune response / apoptotic process / DNA damage response / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / endoplasmic reticulum / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / ATP hydrolysis activity / mitochondrion / extracellular region / ATP binding / identical protein binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / NACHT nucleoside triphosphatase ...NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / NACHT nucleoside triphosphatase / NACHT domain / DAPIN domain profile. / NACHT-NTPase domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / Leucine rich repeat, ribonuclease inhibitor type / Leucine Rich repeat / Maltose/Cyclodextrin ABC transporter, substrate-binding protein / Solute-binding family 1, conserved site / Bacterial extracellular solute-binding proteins, family 1 signature. / Bacterial extracellular solute-binding protein / Bacterial extracellular solute-binding protein / Death-like domain superfamily / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.76 Å
データ登録者Matico, R. / Grauwen, K. / Van Gool, M. / Muratore, E.M. / Yu, X. / Abdiaj, I. / Adhikary, S. / Adriaensen, I. / Aranzazu, G.M. / Alcazar, J. ...Matico, R. / Grauwen, K. / Van Gool, M. / Muratore, E.M. / Yu, X. / Abdiaj, I. / Adhikary, S. / Adriaensen, I. / Aranzazu, G.M. / Alcazar, J. / Bassi, M. / Brisse, E. / Canellas, S. / Chaudhuri, S. / Chauhan, D. / Delgado, F. / Dieguez-Vazquez, A. / Du Jardin, M. / Eastham, V. / Finley, M. / Jacobs, T. / Keustermans, K. / Kuhn, R. / Llaveria, J. / Leenaerts, J. / Linares, M.L. / Martin, M.L. / Martinez, C. / Miller, R. / Munoz, F.M. / Nooyens, A. / Perez, L.B. / Perrier, M. / Pietrak, B. / Serre, J. / Sharma, S. / Somers, M. / Suarez, J. / Tresadern, G. / Trabanco, A.A. / Van den Bulck, D. / Van Hauwermeiren, F. / Varghese, T. / Vega, J.A. / Youssef, S.A. / Edwards, M.J. / Oehlrich, D. / Van Opdenbosch, N.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: EMBO Mol Med / 年: 2025
タイトル: Navigating from cellular phenotypic screen to clinical candidate: selective targeting of the NLRP3 inflammasome.
著者: Rosalie Matico / Karolien Grauwen / Dhruv Chauhan / Xiaodi Yu / Irini Abdiaj / Suraj Adhikary / Ine Adriaensen / Garcia Molina Aranzazu / Jesus Alcázar / Michela Bassi / Ellen Brisse / ...著者: Rosalie Matico / Karolien Grauwen / Dhruv Chauhan / Xiaodi Yu / Irini Abdiaj / Suraj Adhikary / Ine Adriaensen / Garcia Molina Aranzazu / Jesus Alcázar / Michela Bassi / Ellen Brisse / Santiago Cañellas / Shubhra Chaudhuri / Francisca Delgado / Alejandro Diéguez-Vázquez / Marc Du Jardin / Victoria Eastham / Michael Finley / Tom Jacobs / Ken Keustermans / Robert Kuhn / Josep Llaveria / Jos Leenaerts / Maria Lourdes Linares / Maria Luz Martín / Rosa Martín-Pérez / Carlos Martínez / Robyn Miller / Frances M Muñoz / Michael E Muratore / Amber Nooyens / Laura Perez-Benito / Mathieu Perrier / Beth Pietrak / Jef Serré / Sujata Sharma / Marijke Somers / Javier Suarez / Gary Tresadern / Andres A Trabanco / Dries Van den Bulck / Michiel Van Gool / Filip Van Hauwermeiren / Teena Varghese / Juan Antonio Vega / Sameh A Youssef / Matthew J Edwards / Daniel Oehlrich / Nina Van Opdenbosch /
要旨: The NLRP3 inflammasome plays a pivotal role in host defense and drives inflammation against microbial threats, crystals, and danger-associated molecular patterns (DAMPs). Dysregulation of NLRP3 ...The NLRP3 inflammasome plays a pivotal role in host defense and drives inflammation against microbial threats, crystals, and danger-associated molecular patterns (DAMPs). Dysregulation of NLRP3 activity is associated with various human diseases, making it an attractive therapeutic target. Patients with NLRP3 mutations suffer from Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS) emphasizing the clinical significance of modulating NLRP3. In this study, we present the identification of a novel chemical class exhibiting selective and potent inhibition of the NLRP3 inflammasome. Through a comprehensive structure-activity relationship (SAR) campaign, we optimized the lead molecule, compound A, for in vivo applications. Extensive in vitro and in vivo characterization of compound A confirmed the high selectivity and potency positioning compound A as a promising clinical candidate for diseases associated with aberrant NLRP3 activity. This research contributes to the ongoing efforts in developing targeted therapies for conditions involving NLRP3-mediated inflammation, opening avenues for further preclinical and clinical investigations.
履歴
登録2024年9月3日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年12月25日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年1月22日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
B: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
C: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
D: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)576,93716
ポリマ－571,3514
非ポリマー5,58612
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質
Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera / MMBP / Maltodextrin-binding protein / Maltose-binding protein / MBP / Angiotensin/vasopressin ...MMBP / Maltodextrin-binding protein / Maltose-binding protein / MBP / Angiotensin/vasopressin receptor AII/AVP-like / Caterpiller protein 1.1 / CLR1.1 / Cold-induced autoinflammatory syndrome 1 protein / Cryopyrin / PYRIN-containing APAF1-like protein 1


分子量: 142837.766 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
遺伝子: malE, b4034, JW3994, NLRP3, C1orf7, CIAS1, NALP3, PYPAF1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P0AEX9, UniProt: Q96P20, 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
#2: 化合物
ChemComp-ADP / ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP


分子量: 427.201 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O10P2 / コメント: ADP, エネルギー貯蔵分子*YM
#3: 化合物
ChemComp-A1A4L / 2-[(4S)-5-ethyl-8-oxothieno[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-yl]-N-(pyrimidin-4-yl)acetamide


分子量: 354.386 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H14N6O2S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-CPS / 3-[(3-CHOLAMIDOPROPYL)DIMETHYLAMMONIO]-1-PROPANESULFONATE / CHAPS


分子量: 614.877 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C32H58N2O7S / コメント: 可溶化剤*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: N-terminal MBP Fusion of NLRP3 Lacking the PYD Domain
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1400 nm
撮影電子線照射量: 44.57 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.76 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 94472 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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