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- PDB-9d4b: Discovery of SMD-3236, a Potent, Highly Selective and Efficacious... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9d4b
タイトルDiscovery of SMD-3236, a Potent, Highly Selective and Efficacious SMARCA2 Degrader for the Treatment of SMARC4-Deficient Human Cancers
要素
  • Elongin-B
  • Elongin-C
  • Probable global transcription activator SNF2L2
  • von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
キーワードTRANSCRIPTION / Cancer / Protein Degrader
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of cellular response to hypoxia / RHOBTB3 ATPase cycle / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / target-directed miRNA degradation / transcription elongation factor activity / RSC-type complex / elongin complex / Replication of the SARS-CoV-1 genome / VCB complex / Cul5-RING ubiquitin ligase complex ...regulation of cellular response to hypoxia / RHOBTB3 ATPase cycle / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / target-directed miRNA degradation / transcription elongation factor activity / RSC-type complex / elongin complex / Replication of the SARS-CoV-1 genome / VCB complex / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / intracellular membraneless organelle / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / negative regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / Tat-mediated elongation of the HIV-1 transcript / negative regulation of signal transduction / Formation of HIV-1 elongation complex containing HIV-1 Tat / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / RNA Polymerase II Transcription Elongation / Formation of RNA Pol II elongation complex / negative regulation of TORC1 signaling / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / negative regulation of autophagy / protein serine/threonine kinase binding / transcription corepressor binding / Vif-mediated degradation of APOBEC3G / positive regulation of cell differentiation / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / Inactivation of CSF3 (G-CSF) signaling / transcription initiation at RNA polymerase II promoter / transcription elongation by RNA polymerase II / Evasion by RSV of host interferon responses / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / Regulation of expression of SLITs and ROBOs / cell morphogenesis / ubiquitin-protein transferase activity / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / transcription corepressor activity / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / Neddylation / regulation of gene expression / microtubule cytoskeleton / Replication of the SARS-CoV-2 genome / protein-containing complex assembly / ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein-macromolecule adaptor activity / cellular response to hypoxia / molecular adaptor activity / DNA-binding transcription factor binding / amyloid fibril formation / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein ubiquitination / protein stabilization / cilium / chromatin remodeling / negative regulation of cell population proliferation / negative regulation of gene expression / ubiquitin protein ligase binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / negative regulation of apoptotic process / regulation of DNA-templated transcription / positive regulation of DNA-templated transcription / enzyme binding / endoplasmic reticulum / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / mitochondrion / proteolysis / nucleoplasm / nucleus / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
Remodelling complex subunit Rsc/polybromo / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Elongin-C ...Remodelling complex subunit Rsc/polybromo / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Elongin-C / Elongin B / S-phase kinase-associated protein 1-like / SKP1 component, POZ domain / Skp1 family, tetramerisation domain / Found in Skp1 protein family / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Bromodomain, conserved site / Bromodomain signature. / Bromodomain / bromo domain / Bromodomain / Bromodomain (BrD) profile. / Bromodomain-like superfamily / Ubiquitin family / Ubiquitin homologues / Ubiquitin domain profile. / Ubiquitin-like domain / Ubiquitin-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 2 / von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Elongin-C / Elongin-B
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Strickland, C.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: To Be Published
タイトル: Discovery of SMD-3236, a Potent, Highly Selective and Efficacious SMARCA2 Degrader for the Treatment of SMARC4-Deficient Human Cancers
著者: Strickland, C.
履歴
登録2024年8月12日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年8月20日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
B: Elongin-B
C: Elongin-C
D: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
E: Elongin-B
F: Elongin-C
G: Probable global transcription activator SNF2L2
H: Probable global transcription activator SNF2L2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)113,36710
ポリマ－111,1758
非ポリマー2,1922
水00
1
A: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
B: Elongin-B
C: Elongin-C
G: Probable global transcription activator SNF2L2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)56,6835
ポリマ－55,5884
非ポリマー1,0961
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
D: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
E: Elongin-B
F: Elongin-C
H: Probable global transcription activator SNF2L2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)56,6835
ポリマ－55,5884
非ポリマー1,0961
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)93.130, 132.010, 210.700
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number20
Space group name H-MC2221

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要素

#1: タンパク質 von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Protein G7 / pVHL


分子量: 18615.215 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: VHL / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P40337
#2: タンパク質 Elongin-B / EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / ...EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / Transcription elongation factor B polypeptide 2


分子量: 11748.406 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOB, TCEB2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15370
#3: タンパク質 Elongin-C / EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / ...EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / Transcription elongation factor B polypeptide 1


分子量: 10843.420 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOC, TCEB1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15369
#4: タンパク質 Probable global transcription activator SNF2L2 / cDNA FLJ61143 / highly similar to Probable global transcription activator SNF2L2


分子量: 14380.542 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SMARCA2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: B4DNT1
#5: 化合物 ChemComp-A1A1U / (4R)-1-[(2S)-2-{4-[(1S,4S)-4-({4-[(12'S)-4'-chloro-5'-oxo-5'H-spiro[cyclohexane-1,7'-indolo[1,2-a]quinazolin]-10'-yl]piperidin-1-yl}methyl)cyclohexyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl}-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[(1R)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-2-(morpholin-4-yl)ethyl]-L-prolinamide


分子量: 1095.830 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C61H75ClN10O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.91 Å3/Da / 溶媒含有率: 57.77 %
結晶化温度: 281.15 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 5.5
詳細: 0.25 M Calcium acetate 0.1 M Sodium cacodylate pH 5.5 8% w/v PEG 8000

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL45XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2023年5月18日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3.3→48.1 Å / Num. obs: 19935 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 13.5 % / CC1/2: 0.994 / Rmerge(I) obs: 0.285 / Rpim(I) all: 0.079 / Rrim(I) all: 0.296 / Χ2: 1 / Net I/σ(I): 10.4 / Num. measured all: 269614
反射 シェル解像度: 3.3→3.56 Å / % possible obs: 100 % / 冗長度: 13.1 % / Rmerge(I) obs: 1.2 / Num. measured all: 53265 / Num. unique obs: 4058 / CC1/2: 0.812 / Rpim(I) all: 0.342 / Rrim(I) all: 1.248 / Χ2: 0.96 / Net I/σ(I) obs: 2.6

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0403精密化
Aimlessデータスケーリング
XDSデータ削減
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 3.3→48.1 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.926 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.86 / SU B: 29.228 / SU ML: 0.475 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R Free: 0.601 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.28581 1014 5.1 %RANDOM
Rwork0.20734 ---
obs0.21124 18919 99.93 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 78.343 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.14 Å2-0 Å20 Å2
2--0.55 Å20 Å2
3----0.41 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 3.3→48.1 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数7272 0 156 0 7428
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0050.0127604
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.0167338
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.3851.67110316
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.431.57216950
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg8.0045890
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg7.539566
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg16.6101342
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0620.21154
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0060.028698
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.021704
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it7.1717.6183590
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other7.1717.6183590
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it11.37413.6694470
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other11.37313.674471
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it7.0898.0224014
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other7.0888.0244015
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other11.4614.4825847
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined15.95274.858538
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other15.95174.868539
LS精密化 シェル解像度: 3.3→3.385 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.34 83 -
Rwork0.269 1360 -
obs--100 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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