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- PDB-9bj1: Crystal structure of inhibitor GNE-6893 bound to HPK1 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9bj1
タイトルCrystal structure of inhibitor GNE-6893 bound to HPK1
要素Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
キーワードSIGNALING PROTEIN / HPK1 / MAP4K1 / cancer / pharmacology / kinase / inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


MAP kinase kinase kinase kinase activity / cellular response to phorbol 13-acetate 12-myristate / JNK cascade / peptidyl-serine phosphorylation / protein autophosphorylation / cell population proliferation / protein phosphorylation / non-specific serine/threonine protein kinase / positive regulation of MAPK cascade / intracellular signal transduction ...MAP kinase kinase kinase kinase activity / cellular response to phorbol 13-acetate 12-myristate / JNK cascade / peptidyl-serine phosphorylation / protein autophosphorylation / cell population proliferation / protein phosphorylation / non-specific serine/threonine protein kinase / positive regulation of MAPK cascade / intracellular signal transduction / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / ATP binding / membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase kinase kinase / Domain found in NIK1-like kinases, mouse citron and yeast ROM1, ROM2 / CNH domain / Citron homology (CNH) domain / Citron homology (CNH) domain profile. / : / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase kinase kinase / Domain found in NIK1-like kinases, mouse citron and yeast ROM1, ROM2 / CNH domain / Citron homology (CNH) domain / Citron homology (CNH) domain profile. / : / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / : / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.18 Å
データ登録者Kiefer, J.R. / Tellis, J.C. / Chan, B.K. / Wang, W. / Wu, P. / Choo, E.F. / Heffron, T.P. / Wei, B. / Siu, M.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2024
タイトル: Discovery of GNE-6893, a Potent, Selective, Orally Bioavailable Small Molecule Inhibitor of HPK1.
著者: Tellis, J.C. / Wei, B. / Siu, M. / An, L. / Chan, G.K. / Chen, Y. / Du, X. / Gazzard, L. / Hu, B. / Kiefer, J. / Kakiuchi-Kiyota, S. / Lainchbury, M. / Linehan, J.L. / Luo, X. / Malhotra, S. ...著者: Tellis, J.C. / Wei, B. / Siu, M. / An, L. / Chan, G.K. / Chen, Y. / Du, X. / Gazzard, L. / Hu, B. / Kiefer, J. / Kakiuchi-Kiyota, S. / Lainchbury, M. / Linehan, J.L. / Luo, X. / Malhotra, S. / Mendonca, R. / Pang, J. / Ran, Y. / Sethuraman, V. / Seward, E. / Sneeringer, C. / Su, D. / Wang, W. / Wu, P. / Moffat, J.G. / Heffron, T.P. / Choo, E.F. / Chan, B.K.
履歴
登録2024年4月24日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年10月2日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
B: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)72,17617
ポリマ－70,0372
非ポリマー2,14015
水3,441191
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area8350 Å2
ΔGint4 kcal/mol
Surface area26540 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)51.483, 56.998, 61.527
Angle α, β, γ (deg.)86.670, 85.370, 66.700
Int Tables number1
Space group name H-MP1
Space group name HallP1
Symmetry operation#1: x,y,z

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要素

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タンパク質 , 1種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 / Hematopoietic progenitor kinase / MAPK/ERK kinase kinase kinase 1 / MEK kinase kinase 1 / MEKKK 1


分子量: 35018.434 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAP4K1, HPK1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q92918, non-specific serine/threonine protein kinase

-
非ポリマー , 8種, 206分子

#2: 化合物 ChemComp-MES / 2-(N-MORPHOLINO)-ETHANESULFONIC ACID / 2-モルホリノエタンスルホン酸


分子量: 195.237 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C6H13NO4S / コメント: pH緩衝剤*YM
#3: 化合物
ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#4: 化合物 ChemComp-DMS / DIMETHYL SULFOXIDE / 2-チアプロパン2-オキシド


分子量: 78.133 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6OS / コメント: DMSO, 沈殿剤*YM
#5: 化合物 ChemComp-A1APR / (9S)-2-{[(6P)-8-amino-6-(5-amino-4-methylpyridin-3-yl)-7-fluoroisoquinolin-3-yl]amino}-6-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-d][1,4]diazepin-7(8H)-one


分子量: 446.480 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H23FN8O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 化合物 ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン


分子量: 22.990 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Na
#7: 化合物 ChemComp-PEG / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / ジエチレングリコ-ル


分子量: 106.120 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H10O3
#8: 化合物 ChemComp-A1APQ / (4S,5R,7R,11aP)-10-{[(3R)-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethynyl}-N~3~-methyl-6,7-dihydro-5H-5,7-methanoimidazo[2,1-a][2]benzazepine-2,3-dicarboxamide


分子量: 433.460 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H23N5O4
#9: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 191 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.36 Å3/Da / 溶媒含有率: 47.86 %
結晶化温度: 292 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 0.1 M Tris-HCl, pH 8.5, 0.25 M sodium tartrate and 12% PEG 8000

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データ収集

回折平均測定温度: 93 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SSRF / ビームライン: BL18U1 / 波長: 0.97918 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年4月13日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97918 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.18→50 Å / Num. obs: 31988 / % possible obs: 96.2 % / 冗長度: 2.6 % / Biso Wilson estimate: 38.75 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.129 / Net I/σ(I): 6.8
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2CC starRpim(I) allRrim(I) allΧ2% possible all
2.18-2.2620.38329790.7820.9370.3140.4970.96190.1
2.26-2.352.20.34231470.8410.9560.2740.4391.0595.2
2.35-2.462.30.332680.850.9590.2320.3811.07996.5
2.46-2.582.30.2731970.8640.9630.2050.3411.09296.4
2.58-2.752.60.26332000.8950.9720.1880.3251.07696.9
2.75-2.962.80.25532060.9060.9750.1760.3111.06596.7
2.96-3.262.80.21732180.9210.9790.150.2651.07697
3.26-3.733.20.16732580.960.990.1080.1991.03597.6
3.73-4.73.10.11232520.9710.9930.0740.1351.00598.2
4.7-503.10.08132630.990.9980.0520.0971.01897.9

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
HKL-3000データスケーリング
HKL-3000データ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.18→30.65 Å / SU ML: 0.2156 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.96 / 位相誤差: 22.9658
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2279 1568 4.9 %
Rwork0.1731 30405 -
obs0.1756 31973 95.67 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 47.6 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.18→30.65 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4537 0 141 191 4869
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00554784
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.76396477
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0429712
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0097809
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.782678
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.18-2.250.271260.22282431X-RAY DIFFRACTION83.89
2.25-2.330.2931850.22162714X-RAY DIFFRACTION94.74
2.33-2.420.26941670.19382725X-RAY DIFFRACTION96.37
2.42-2.530.24111540.19082780X-RAY DIFFRACTION96.17
2.53-2.670.22231270.18932807X-RAY DIFFRACTION97.02
2.67-2.830.25361500.1852806X-RAY DIFFRACTION96.57
2.83-3.050.22341450.18212773X-RAY DIFFRACTION96.91
3.05-3.360.21421450.17652817X-RAY DIFFRACTION97.05
3.36-3.850.22951020.16242867X-RAY DIFFRACTION97.6
3.85-4.840.21471480.14632827X-RAY DIFFRACTION98.35
4.84-30.650.20781190.17392858X-RAY DIFFRACTION97.86
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.294851565076-0.2395516672190.1373004356810.6050513758440.6021852091160.5525204870590.03963364000630.0741416865506-0.0109643146564-0.176427778471-0.1160371430810.02553629297990.0650020559563-0.101331428691.33562296365E-50.4052483346980.0250211255062-0.009099482391450.456800339203-0.04445556686320.414539782585-2.357898713182.101261703989.67320176615
20.332767181178-0.03520361636720.2175181084830.64613571598-0.391719795460.327882790507-0.072617734351-0.03391464264220.03075691290860.0346697167005-0.00128893963461-0.0883970226738-0.0803422876554-0.0544022702973-1.18096078849E-50.3365147035470.0244523006115-0.01058893587510.332958456084-0.01102658691530.304080027932-1.2625187688424.23190015820.9812705757
30.6195118654470.1691054469190.297200508790.462764432111-0.05625250375710.2536630739630.100736145766-0.0808398071237-0.0880076799035-0.009737091637670.03979633310460.002010008075880.1687915451960.02003799123688.61079014227E-60.343154999648-0.008121808859040.003663092914950.32387855160.02518186577410.341475664567-30.295320265830.1786554944-16.4789292509
40.355131178783-0.1926226078960.272526409510.510150057981-0.3159899936120.8682424957090.006036344529360.01056754677650.110880503818-0.00620976699854-0.018635623681-0.08202609354050.03923887344290.07613530066153.17755104122E-60.289925594128-0.02321124610590.01138500211740.3045126309860.00461520639150.347312753785-10.645814853744.7044485971-11.1538583056
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11(chain 'A' and resid 3 through 95)AA3 - 951 - 93
22(chain 'A' and resid 96 through 293)AA96 - 29394 - 291
33(chain 'B' and resid 5 through 95)BB5 - 951 - 91
44(chain 'B' and resid 96 through 294)BB96 - 29492 - 290

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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