PDB-9bi8: Crystal structure of inhibitor GNE-6893 bound to HPK1

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 9bi8

タイトル

Crystal structure of inhibitor GNE-6893 bound to HPK1

要素

Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1

キーワード

SIGNALING PROTEIN / HPK1 / MAP4K1 / cancer / pharmacology / kinase / inhibitor

機能・相同性

機能・相同性情報

MAP kinase kinase kinase kinase activity / cellular response to phorbol 13-acetate 12-myristate / JNK cascade / peptidyl-serine phosphorylation / protein autophosphorylation / cell population proliferation / protein phosphorylation / non-specific serine/threonine protein kinase / positive regulation of MAPK cascade / intracellular signal transduction ...
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 2.25 Å

データ登録者

Kiefer, J.R. / Tellis, J.C. / Chan, B.K. / Wang, W. / Wu, P. / Choo, E.F. / Heffron, T.P. / Wei, B. / Siu, M.

資金援助

1件

引用

ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2024
タイトル: Discovery of GNE-6893, a Potent, Selective, Orally Bioavailable Small Molecule Inhibitor of HPK1.
著者: Tellis, J.C. / Wei, B. / Siu, M. / An, L. / Chan, G.K. / Chen, Y. / Du, X. / Gazzard, L. / Hu, B. / Kiefer, J. / Kakiuchi-Kiyota, S. / Lainchbury, M. / Linehan, J.L. / Luo, X. / Malhotra, S. ...

履歴

登録	2024年4月22日	登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.0	2024年10月2日	Provider: repository / タイプ: Initial release

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
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PDB形式	pdb9bi8.ent.gz		表示	PDB形式
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その他	その他のダウンロード

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検証レポート

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CIF形式データ	9bi8_validation.cif.gz	35.2 KB	表示
アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/bi/9bi8 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/bi/9bi8	HTTPS FTP

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関連構造データ

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類似構造データ	類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

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リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#234 - 2019年6月 MDM2とがん (MDM2 and Cancer) 類似性 (1)

登録構造単位

A: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1

B: Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1

ヘテロ分子

71 kDa, 2 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

登録構造と同一
登録者・ソフトウェアが定義した集合体

単位格子

Length a, b, c (Å)	45.300, 75.860, 86.870
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 98.400, 90.000
Int Tables number	4
Space group name H-M	P12₁1
Space group name Hall	P2yb

#1: タンパク質	Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 / Hematopoietic progenitor kinase / MAPK/ERK kinase kinase kinase 1 / MEK kinase kinase 1 / MEKKK 1 分子量: 35018.434 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAP4K1, HPK1 発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ) 参照: UniProt: Q92918, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物	ChemComp-A1APL / (3R,4S)-4-methyloxolan-3-yl [(6P)-8-amino-7-fluoro-6-(8-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl)isoquinolin-3-yl]carbamate 分子量: 453.466 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₃H₂₄FN₅O₄ / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物	ChemComp-DMS / DIMETHYL SULFOXIDE / 2-チアプロパン2-オキシド分子量: 78.133 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂H₆OS / コメント: DMSO, 沈殿剤*YM
#4: 化合物	ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン分子量: 22.990 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Na
#5: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 145 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O
研究の焦点であるリガンドがあるか	Y

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 2.11 Å³/Da / 溶媒含有率: 41.66 %
結晶化	温度: 292 K / 手法: 蒸気拡散法詳細: 0.1 M Tris-HCl, pH 8.5, 0.25 M sodium tartrate and 12% PEG 8000

-
データ収集

回折	平均測定温度: 93 K / Serial crystal experiment: N
放射光源	由来: シンクロトロン / サイト: SSRF / ビームライン: BL17U1 / 波長: 0.97918 Å
検出器	タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年10月26日
放射	プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長	波長: 0.97918 Å / 相対比: 1
反射	解像度: 2.028→44.814 Å / Num. obs: 65504 / % possible obs: 89.9 % / 冗長度: 3.3 % / B_iso Wilson estimate: 31.96 Å² / R_merge(I) obs: 0.095 / R_pim(I) all: 0.061 / R_rim(I) all: 0.113 / Net I/σ(I): 6.7
反射シェル	解像度: 2.028→2.035 Å / % possible obs: 54.5 % / 冗長度: 2.5 % / R_merge(I) obs: 1.696 / Num. measured all: 531 / Num. unique obs: 214 / R_pim(I) all: 1.347 / R_rim(I) all: 2.184 / Net I/σ(I) obs: 0.6

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
PHENIX	1.20.1_4487	精密化
Aimless		データスケーリング
XDS		データ削減
PHASER		位相決定

精密化

構造決定の手法:

分子置換 / 解像度: 2.25→34.7 Å / SU ML: 0.2938 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 29.877
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.2711	2165	5.02 %
R_work	0.1999	40980	-
obs	0.2033	43145	79.82 %

溶媒の処理

減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL

原子変位パラメータ

B_iso mean: 42.5 Å²

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 2.25→34.7 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	4491	0	71	145	4707

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	数
X-RAY DIFFRACTION	f_bond_d	0.0033	4666
X-RAY DIFFRACTION	f_angle_d	0.5448	6336
X-RAY DIFFRACTION	f_chiral_restr	0.0388	708
X-RAY DIFFRACTION	f_plane_restr	0.004	802
X-RAY DIFFRACTION	f_dihedral_angle_d	4.3123	628

LS精密化シェル

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	Refine-ID	% reflection obs (%)
2.25-2.31	0.3808	76	0.2651	1691	X-RAY DIFFRACTION	49.29
2.31-2.36	0.3814	110	0.2517	1891	X-RAY DIFFRACTION	55.44
2.36-2.43	0.2808	98	0.2587	2029	X-RAY DIFFRACTION	59.1
2.43-2.5	0.306	102	0.241	2191	X-RAY DIFFRACTION	63.96
2.5-2.58	0.3278	145	0.2419	2302	X-RAY DIFFRACTION	67.56
2.58-2.67	0.279	138	0.2522	2506	X-RAY DIFFRACTION	72.9
2.67-2.78	0.2897	161	0.248	2632	X-RAY DIFFRACTION	78.41
2.78-2.9	0.3401	148	0.2462	2830	X-RAY DIFFRACTION	82.45
2.9-3.06	0.3133	152	0.2359	3191	X-RAY DIFFRACTION	91.97
3.06-3.25	0.3186	153	0.2274	3309	X-RAY DIFFRACTION	96.49
3.25-3.5	0.3082	179	0.2038	3321	X-RAY DIFFRACTION	96.74
3.5-3.85	0.2522	197	0.1813	3272	X-RAY DIFFRACTION	96.09
3.85-4.41	0.215	150	0.161	3193	X-RAY DIFFRACTION	93.04
4.41-5.55	0.2314	188	0.1533	3336	X-RAY DIFFRACTION	97.86
5.55-34.7	0.2303	168	0.1803	3286	X-RAY DIFFRACTION	96

精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

ID	L11 (°²)	L12 (°²)	L13 (°²)	L22 (°²)	L23 (°²)	L33 (°²)	S11 (Å °)	S12 (Å °)	S13 (Å °)	S21 (Å °)	S22 (Å °)	S23 (Å °)	S31 (Å °)	S32 (Å °)	S33 (Å °)	T11 (Å²)	T12 (Å²)	T13 (Å²)	T22 (Å²)	T23 (Å²)	T33 (Å²)	Origin x (Å)	Origin y (Å)	Origin z (Å)
1	0.678223725147	-0.259977501847	-0.0571491834828	1.27789458796	0.356910889505	0.631234737092	0.0179739133492	0.0125780228417	0.304236603507	-0.15784718983	-0.0325621789334	-0.222268579847	-0.0359222607141	0.0972655242558	-0.0475686815628	0.132796436723	0.0109419582386	-0.0214207861747	0.208773210612	0.0549965414149	0.319153074289	52.1364890643	4.29143243742	32.9625306794
2	-0.0459090289416	-0.140479958844	0.17903645645	-0.166396555573	0.490764150293	-0.0459513003796	-0.0217399454881	0.00626168831725	-0.0654732533595	-0.134637716256	-0.0483783316594	0.0772645649113	-0.0686187780326	0.0433918797577	-7.42684554034E-5	0.316230794447	0.0115986961966	0.0317925765894	0.281181390594	0.00543946846898	0.225767187524	53.6046852859	-11.1166490072	19.3694727149
3	0.497024980095	-0.0979839191232	-0.352829160059	1.07131948824	-0.506505425642	0.229299383309	0.00263891616124	0.0593189479744	0.0148877776066	-0.0398454358024	-0.197788540067	0.153828377582	0.158683967886	-0.188095221259	-0.0421113712456	0.152371167184	0.0318317090625	-0.0360984860616	0.249863771696	-0.0605312867891	0.197317920093	35.7996785998	-11.74978509	37.0167829038
4	0.201870035351	-0.108183863244	0.138269308184	0.129149716788	-0.019664133325	0.318315819793	-0.0192000269625	-0.236027773218	-0.129264997184	-0.135783670719	0.111014115498	0.152821309303	0.301521127483	0.159069521622	0.0818232279206	0.42938210598	0.16283430034	-0.0741212435642	0.440442378234	0.0932625895349	0.338360641792	69.6887805691	-45.0522886565	25.0733740808
5	0.65468684102	-0.0838670172561	-0.162940745911	-0.229883530505	0.266608691391	0.823503618459	-0.0801611836775	-0.145031038075	-0.0977460633516	-0.145819780022	0.0955653432478	-0.130343961906	0.489143736235	-0.0047163671974	-0.000160314627906	0.331005284295	-0.00817511848979	0.0213010776499	0.217686844028	0.00545130717277	0.219229667454	61.2790351596	-39.6200260728	14.0064588547
6	-0.240002097559	-0.229856675103	-0.337459080176	0.0505749276147	-0.166295889844	0.108821241546	-0.0795610447694	-0.0467581017562	-0.113692166661	-0.0808853523209	0.171598869882	0.0787669235285	-0.0918973787063	0.0189144312249	2.87815821349E-6	0.299200226799	-0.00553749082764	0.0515896153884	0.223904571501	-0.0128080573157	0.294537520765	52.3616326977	-25.6949491281	23.0508343263
7	0.37107328174	0.113711051907	0.0428064137408	0.442515726606	-0.113612578281	0.269810485309	0.267891734583	0.0586692146565	0.220872505268	-0.128876993738	-0.126120224301	-0.0302201960698	-0.298365859067	0.0828613854592	0.142797130769	0.466330902062	0.00876655242704	0.134179143249	0.222358318173	7.56904962519E-5	0.246708455506	60.6623342106	-20.6774105579	0.0620807984259
8	0.108331514647	-0.157242521565	0.135323523773	0.274655313137	0.212547460917	0.43325070351	0.0409774221511	0.133358210981	0.251039779787	-0.623894470532	-0.00842092762289	-0.34331909286	0.0545758534832	-0.0246119563124	-0.00997421023596	0.377762091683	0.032209373531	-0.0488289359278	0.247145307763	0.0179603119728	0.210561773009	61.6072434307	-35.0785710194	-3.59624135634

精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

ID	Refine TLS-ID	Selection details	Auth asym-ID	Label asym-ID	Auth seq-ID	Label seq-ID
1	1	chain 'A' and (resid 6 through 150 )	A	A	6 - 150	1 - 145
2	2	chain 'A' and (resid 151 through 193 )	A	A	151 - 193	146 - 188
3	3	chain 'A' and (resid 194 through 295 )	A	A	194 - 295	189 - 290
4	4	chain 'B' and (resid 6 through 41 )	B	B	6 - 41	1 - 36
5	5	chain 'B' and (resid 42 through 150 )	B	B	42 - 150	37 - 145
6	6	chain 'B' and (resid 151 through 193 )	B	B	151 - 193	146 - 188
7	7	chain 'B' and (resid 194 through 254 )	B	B	194 - 254	189 - 249
8	8	chain 'B' and (resid 255 through 295 )	B	B	255 - 295	250 - 290

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

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万見 (Yorodumi)