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- PDB-9bg7: Tri-complex of Compound-6, KRAS G12V, and CypA -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9bg7
タイトルTri-complex of Compound-6, KRAS G12V, and CypA
要素
  • Isoform 2B of GTPase KRas
  • Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A
キーワードSIGNALING PROTEIN/INHIBITOR / inhibitor / complex / small GTPase / cancer / tricomplex / SIGNALING PROTEIN-INHIBITOR complex / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of protein K48-linked ubiquitination / regulation of apoptotic signaling pathway / cell adhesion molecule production / negative regulation of viral life cycle / lipid droplet organization / heparan sulfate binding / regulation of viral genome replication / virion binding / leukocyte chemotaxis / negative regulation of stress-activated MAPK cascade ...negative regulation of protein K48-linked ubiquitination / regulation of apoptotic signaling pathway / cell adhesion molecule production / negative regulation of viral life cycle / lipid droplet organization / heparan sulfate binding / regulation of viral genome replication / virion binding / leukocyte chemotaxis / negative regulation of stress-activated MAPK cascade / endothelial cell activation / forebrain astrocyte development / Basigin interactions / protein peptidyl-prolyl isomerization / negative regulation of epithelial cell differentiation / cyclosporin A binding / type I pneumocyte differentiation / Minus-strand DNA synthesis / Plus-strand DNA synthesis / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Uncoating of the HIV Virion / Rac protein signal transduction / Early Phase of HIV Life Cycle / Integration of provirus / positive regulation of Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / APOBEC3G mediated resistance to HIV-1 infection / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / viral release from host cell / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / negative regulation of protein phosphorylation / Calcineurin activates NFAT / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / Binding and entry of HIV virion / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / SHC-related events triggered by IGF1R / glial cell proliferation / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / positive regulation of viral genome replication / MET activates RAS signaling / SHC-mediated cascade:FGFR2 / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by CSF3 (G-CSF) / negative regulation of oxidative stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / Signaling by FGFR4 in disease / Erythropoietin activates RAS / SHC-mediated cascade:FGFR1 / activation of protein kinase B activity / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / Tie2 Signaling / positive regulation of glial cell proliferation / FRS-mediated FGFR1 signaling / homeostasis of number of cells within a tissue / Signaling by FGFR2 in disease / striated muscle cell differentiation / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / neutrophil chemotaxis / Signaling by FGFR1 in disease / EGFR Transactivation by Gastrin / NCAM signaling for neurite out-growth / CD209 (DC-SIGN) signaling / GRB2 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / Gene and protein expression by JAK-STAT signaling after Interleukin-12 stimulation / SHC1 events in ERBB2 signaling / Insulin receptor signalling cascade / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / VEGFR2 mediated cell proliferation / peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activity / small monomeric GTPase / negative regulation of protein kinase activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat P3 isomerase activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat P6 isomerase activity / positive regulation of protein secretion / peptidylprolyl isomerase / FCERI mediated MAPK activation / RAF activation
類似検索 - 分子機能
Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, conserved site / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase signature. / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain profile. / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain / Cyclophilin type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase/CLD / Cyclophilin-like domain superfamily / Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases ...Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, conserved site / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase signature. / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain profile. / Cyclophilin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain / Cyclophilin type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase/CLD / Cyclophilin-like domain superfamily / Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
: / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / GTPase KRas / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.6 Å
データ登録者Tomlinson, A.C.A. / Saldajeno-Concar, M. / Knox, J.E. / Yano, J.K.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2025
タイトル: Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers.
著者: Cregg, J. / Edwards, A.V. / Chang, S. / Lee, B.J. / Knox, J.E. / Tomlinson, A.C.A. / Marquez, A. / Liu, Y. / Freilich, R. / Aay, N. / Wang, Y. / Jiang, L. / Jiang, J. / Wang, Z. / Flagella, M. ...著者: Cregg, J. / Edwards, A.V. / Chang, S. / Lee, B.J. / Knox, J.E. / Tomlinson, A.C.A. / Marquez, A. / Liu, Y. / Freilich, R. / Aay, N. / Wang, Y. / Jiang, L. / Jiang, J. / Wang, Z. / Flagella, M. / Wildes, D. / Smith, J.A.M. / Singh, M. / Wang, Z. / Gill, A.L. / Koltun, E.S.
履歴
登録2024年4月18日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年3月19日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年4月9日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isoform 2B of GTPase KRas
D: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A
B: Isoform 2B of GTPase KRas
C: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)77,81210
ポリマ－75,0054
非ポリマー2,8076
水15,079837
1
A: Isoform 2B of GTPase KRas
D: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,9065
ポリマ－37,5022
非ポリマー1,4043
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Isoform 2B of GTPase KRas
C: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,9065
ポリマ－37,5022
非ポリマー1,4043
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)47.683, 101.920, 66.731
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.810, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
Space group name HallP2yb
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y+1/2,-z

-
要素

-
タンパク質 , 2種, 4分子 ABDC

#1: タンパク質 Isoform 2B of GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 19378.799 Da / 分子数: 2 / 変異: G12V / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P01116, small monomeric GTPase
#2: タンパク質 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A / PPIase A / Cyclophilin A / Cyclosporin A-binding protein / Rotamase A


分子量: 18123.582 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PPIA, CYPA / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P62937, peptidylprolyl isomerase

-
非ポリマー , 4種, 843分子

#3: 化合物 ChemComp-GNP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / Gpp(NH)p


分子量: 522.196 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O13P3
コメント: GppNHp, GMPPNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 化合物 ChemComp-A1AOI / N-[(2R)-1-{[(1P,7S,9S,13R,20M)-21-ethyl-20-{2-[(1S)-1-methoxyethyl]pyridin-3-yl}-17,17-dimethyl-8,14-dioxo-15-oxa-4-thia-9,21,27,28-tetraazapentacyclo[17.5.2.1~2,5~.1~9,13~.0~22,26~]octacosa-1(24),2,5(28),19,22,25-hexaen-7-yl]amino}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methoxy-N-methylazetidine-1-carboxamide (non-preferred name)


分子量: 857.072 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C45H60N8O7S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 837 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

-
実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.18 Å3/Da / 溶媒含有率: 43.46 %
結晶化温度: 291 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: 28% PEG 3350, 0.1M Bis Tris, pH 5.5, 150 mM NaCl

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SSRL / ビームライン: BL14-1 / 波長: 1.19499 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年1月17日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.19499 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.6→39.06 Å / Num. obs: 76408 / % possible obs: 91.1 % / 冗長度: 3.3 % / Biso Wilson estimate: 17.02 Å2 / CC1/2: 0.992 / Rmerge(I) obs: 0.068 / Rpim(I) all: 0.045 / Net I/σ(I): 10.8
反射 シェル解像度: 1.6→1.63 Å / Rmerge(I) obs: 0.683 / Mean I/σ(I) obs: 1.4 / Num. unique obs: 2034 / CC1/2: 0.47 / Rpim(I) all: 0.615 / % possible all: 49.3

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.6→39.06 Å / SU ML: 0.1826 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 22.0549
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2033 3743 4.91 %
Rwork0.1652 72454 -
obs0.1671 76197 90.87 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 21.21 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.6→39.06 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数5234 0 188 837 6259
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00585605
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.91267589
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0529813
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0083983
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d13.20822107
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.6-1.620.2576780.24721394X-RAY DIFFRACTION48.15
1.62-1.640.284850.231635X-RAY DIFFRACTION55.22
1.64-1.660.3012920.22831799X-RAY DIFFRACTION61.64
1.66-1.690.27481060.2212024X-RAY DIFFRACTION68.69
1.69-1.710.27191060.20792248X-RAY DIFFRACTION75.5
1.71-1.740.26781380.20452367X-RAY DIFFRACTION81.81
1.74-1.770.22181190.19882737X-RAY DIFFRACTION91.07
1.77-1.80.22361510.19642873X-RAY DIFFRACTION98.41
1.8-1.830.28141510.21172961X-RAY DIFFRACTION99.27
1.83-1.870.24411600.20492874X-RAY DIFFRACTION98.96
1.87-1.90.25891390.19882954X-RAY DIFFRACTION98.75
1.9-1.950.25691500.20052801X-RAY DIFFRACTION96.88
1.95-1.990.20591530.1732925X-RAY DIFFRACTION98.4
1.99-2.040.22661520.16782891X-RAY DIFFRACTION98.61
2.04-2.10.22751290.18592870X-RAY DIFFRACTION96.56
2.1-2.160.19871400.16682900X-RAY DIFFRACTION97.62
2.16-2.230.20621420.16692879X-RAY DIFFRACTION98.08
2.23-2.310.22151640.17422926X-RAY DIFFRACTION98.82
2.31-2.40.17561620.16442942X-RAY DIFFRACTION99.87
2.4-2.510.25061590.16752929X-RAY DIFFRACTION99.48
2.51-2.640.22981400.17432932X-RAY DIFFRACTION99
2.64-2.810.23641390.17282939X-RAY DIFFRACTION98.62
2.81-3.020.18891740.17082848X-RAY DIFFRACTION97.42
3.02-3.330.20031540.15412905X-RAY DIFFRACTION98.52
3.33-3.810.19611490.13622957X-RAY DIFFRACTION99.55
3.81-4.80.15351570.12642989X-RAY DIFFRACTION99.62
4.8-39.060.13151540.14552955X-RAY DIFFRACTION98.11
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.9326879616460.5050926336750.4992023419081.735993076860.1019057401331.762689577840.078031998586-0.0345112561235-0.09574056851040.1188475525750.0629972502304-0.1411415877660.08711314115790.045529007634-0.1145739345960.1056342828610.0139716642351-0.02643129216560.109179206672-0.009315242588610.135724468747-27.6585590571-36.602738069628.9230307108
21.74831833440.248108237189-0.5412134590011.401837065610.1357471166861.934660508320.0248396134441-0.01125851879840.07460101712680.083346164733-0.00839086896187-0.01614790142860.02117031525070.0385498234655-0.01482396393270.0870351210014-0.00730134806177-0.009331799373510.07967171430130.009606827989860.0934713623133-5.50117104565-12.980601326234.8607383
31.26032484903-0.28945308398-0.6586939734311.09947128869-0.08307152442881.549524090920.08531354242230.1246851919180.0637816082096-0.1724073656030.010542235525-0.0512804054189-0.1844750170390.0178643887758-0.08190738078120.152712970671-0.01781002422840.01604806477890.123883214523-0.01244057057560.094018952028-26.9540773503-18.88188923391.15338653496
41.39827060477-0.01121633134020.07230558417251.529778129450.6382732891912.16328446337-0.0384650501288-0.100892262359-0.03566139752830.0414377113730.0482654276477-0.01548428522270.01413029021350.105765198442-0.006543826151060.09085848911970.00670329929641-0.003517022443820.1021858099050.001118138638270.0810001979456-4.82880074629-42.339893102-4.76812052234
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11(chain 'A' and resid 0 through 167)AA0 - 1671 - 168
22(chain 'D' and resid 2 through 201)DD - E2 - 2011
33(chain 'B' and resid 1 through 167)BF1 - 1672 - 168
44(chain 'C' and resid 0 through 201)CI - J0 - 2011

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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