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- PDB-9ba0: Structural mechanism of CB1R binding to peripheral and biased inv... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9ba0
タイトルStructural mechanism of CB1R binding to peripheral and biased inverse agonists
要素
  • CNb36
  • Cannabinoid receptor 1,Glycogen synthase
キーワードSIGNALING PROTEIN/IMMUNE SYSTEM / obesity / membrane protein / nanobody / SIGNALING PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


cannabinoid signaling pathway / regulation of penile erection / negative regulation of dopamine secretion / retrograde trans-synaptic signaling by endocannabinoid / cannabinoid receptor activity / negative regulation of mast cell activation / alpha-1,4-glucan glucosyltransferase (UDP-glucose donor) activity / negative regulation of fatty acid beta-oxidation / negative regulation of serotonin secretion / positive regulation of acute inflammatory response to antigenic stimulus ...cannabinoid signaling pathway / regulation of penile erection / negative regulation of dopamine secretion / retrograde trans-synaptic signaling by endocannabinoid / cannabinoid receptor activity / negative regulation of mast cell activation / alpha-1,4-glucan glucosyltransferase (UDP-glucose donor) activity / negative regulation of fatty acid beta-oxidation / negative regulation of serotonin secretion / positive regulation of acute inflammatory response to antigenic stimulus / regulation of feeding behavior / regulation of presynaptic cytosolic calcium ion concentration / negative regulation of action potential / positive regulation of blood pressure / positive regulation of fever generation / Class A/1 (Rhodopsin-like receptors) / axonal fasciculation / regulation of metabolic process / regulation of synaptic transmission, GABAergic / G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger / maternal process involved in female pregnancy / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / negative regulation of blood pressure / response to nutrient / regulation of insulin secretion / GABA-ergic synapse / response to nicotine / response to cocaine / G protein-coupled receptor activity / positive regulation of neuron projection development / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / memory / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / glucose homeostasis / actin cytoskeleton / presynaptic membrane / growth cone / G alpha (i) signalling events / spermatogenesis / response to lipopolysaccharide / response to ethanol / mitochondrial outer membrane / positive regulation of apoptotic process / membrane raft / glutamatergic synapse / identical protein binding / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Cannabinoid receptor type 1 / Glycosyl transferases group 1 / Bacterial/plant glycogen synthase / Starch synthase, catalytic domain / Starch synthase catalytic domain / Cannabinoid receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM ...Cannabinoid receptor type 1 / Glycosyl transferases group 1 / Bacterial/plant glycogen synthase / Starch synthase, catalytic domain / Starch synthase catalytic domain / Cannabinoid receptor family / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Cannabinoid receptor 1 / Glycogen synthase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Pyrococcus abyssi GE5 (古細菌)
Lama glama (ラマ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.13 Å
データ登録者Kumari, P. / Dvoracsko, S. / Enos, M.D. / Ramesh, K. / Lim, D. / Hassan, S.A. / Kunos, G. / Cinar, R. / Iyer, M.R. / Rosenbaum, D.M.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM116387 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Structural mechanism of CBR binding to peripheral and biased inverse agonists.
著者: Punita Kumari / Szabolcs Dvorácskó / Michael D Enos / Karthik Ramesh / Darrix Lim / Sergio A Hassan / George Kunos / Resat Cinar / Malliga R Iyer / Daniel M Rosenbaum /
要旨: The cannabinoid receptor 1 (CBR) regulates synaptic transmission in the central nervous system, but also has important roles in the peripheral organs controlling cellular metabolism. While earlier ...The cannabinoid receptor 1 (CBR) regulates synaptic transmission in the central nervous system, but also has important roles in the peripheral organs controlling cellular metabolism. While earlier generations of brain penetrant CBR antagonists advanced to the clinic for their effective treatment of obesity, such molecules were ultimately shown to exhibit negative effects on central reward pathways that thwarted their further therapeutic development. The peripherally restricted CBR inverse agonists MRI-1867 and MRI-1891 represent a new generation of compounds that retain the metabolic benefits of CBR inhibitors while sparing the negative psychiatric effects. To understand the mechanism of binding and inhibition of CBR by peripherally restricted antagonists, we developed a nanobody/fusion protein strategy for high-resolution cryo-EM structure determination of the GPCR inactive state, and used this method to determine structures of CBR bound to either MRI-1867 or MRI-1891. These structures reveal how these compounds retain high affinity and specificity for CBR's hydrophobic orthosteric site despite incorporating polar functionalities that lead to peripheral restriction. Further, the structure of the MRI-1891 complex along with accompanying molecular dynamics simulations shows how differential engagement with transmembrane helices and the proximal N-terminus can propagate through the receptor to contribute to biased inhibition of β-arrestin signaling.
履歴
登録2024年4月3日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年11月20日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年11月20日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02024年11月20日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02024年11月20日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年11月20日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月27日Group: Data collection / Database references / Structure summary
カテゴリ: audit_author / citation_author ...audit_author / citation_author / em_admin / em_author_list
Item: _audit_author.name / _citation_author.name ..._audit_author.name / _citation_author.name / _em_admin.last_update / _em_author_list.author
改定 1.22025年1月1日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update
改定 1.32025年5月28日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update
改定 1.12025年5月28日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / Item: _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
R: Cannabinoid receptor 1,Glycogen synthase
N: CNb36
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)75,3813
ポリマ－74,7902
非ポリマー5911
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Cannabinoid receptor 1,Glycogen synthase / CB-R / CB1 / CANN6


分子量: 60728.086 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Pyrococcus abyssi GE5 (古細菌)
遺伝子: CNR1, CNR, PAB2292 / 株: GE5 / Orsay
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P21554, UniProt: Q9V2J8
#2: 抗体 CNb36


分子量: 14061.530 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lama glama (ラマ) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#3: 化合物 ChemComp-A1AKN / N-(N-{(E)-[(4S)-3-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl][4-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonamido]methylidene}carbamimidoyl)acetamide


分子量: 591.004 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C26H22ClF3N6O3S
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: CB1-Nanobody complex / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1150 mMSodium ChlorideNaCl1
220 mMHEPES1
30.005 %Laurylmaltose neopentylglycol (LMNG)1
40.001 %CHS1
50.001 %Sodium Cholate1
試料濃度: 2.75 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1400 nm
撮影電子線照射量: 1 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
2SerialEM画像取得
7PHENIXモデルフィッティング
9Cootモデル精密化
10RELION3.1初期オイラー角割当
20PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1920000
3次元再構成解像度: 3.13 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 99842 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0034847
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.4816565
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d7.003709
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.039751
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.004811

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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