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- PDB-8xvk: Cryo-EM structure of ETAR bound with Ambrisentan -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8xvk
タイトルCryo-EM structure of ETAR bound with Ambrisentan
要素
  • Endoglucanase H,Endothelin-1 receptor,Soluble cytochrome b562
  • anti-BRIL Fab Heavy chain
  • anti-BRIL Fab Light chain
  • anti-Fab Nanobody
キーワードSIGNALING PROTEIN / GPCR / COMPLEX / ETA / AMBRISENTAN
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of protein localization to cell leading edge / endothelin receptor activity / cellular response to human chorionic gonadotropin stimulus / meiotic cell cycle process involved in oocyte maturation / semaphorin-plexin signaling pathway involved in axon guidance / neural crest cell fate commitment / glomerular endothelium development / sympathetic neuron axon guidance / noradrenergic neuron differentiation / atrial cardiac muscle tissue development ...regulation of protein localization to cell leading edge / endothelin receptor activity / cellular response to human chorionic gonadotropin stimulus / meiotic cell cycle process involved in oocyte maturation / semaphorin-plexin signaling pathway involved in axon guidance / neural crest cell fate commitment / glomerular endothelium development / sympathetic neuron axon guidance / noradrenergic neuron differentiation / atrial cardiac muscle tissue development / vascular associated smooth muscle cell development / cardiac chamber formation / heparin proteoglycan metabolic process / pharyngeal arch artery morphogenesis / regulation of D-glucose transmembrane transport / endothelin receptor signaling pathway involved in heart process / cardiac neural crest cell migration involved in outflow tract morphogenesis / endothelin receptor signaling pathway / response to acetylcholine / podocyte differentiation / podocyte apoptotic process / developmental pigmentation / positive regulation of cation channel activity / left ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis / embryonic skeletal system development / sodium ion homeostasis / renal sodium ion absorption / enteric nervous system development / mesenchymal cell apoptotic process / axonogenesis involved in innervation / glomerular filtration / protein transmembrane transport / artery smooth muscle contraction / renal albumin absorption / cellular response to follicle-stimulating hormone stimulus / cellular response to luteinizing hormone stimulus / vasoconstriction / respiratory gaseous exchange by respiratory system / sympathetic nervous system development / cranial skeletal system development / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phospholipase C activity / norepinephrine metabolic process / cellular response to toxic substance / embryonic heart tube development / axon extension / establishment of endothelial barrier / cellulase / aorta development / middle ear morphogenesis / cellulase activity / neuromuscular process / neuron remodeling / beta-glucosidase activity / branching involved in blood vessel morphogenesis / face development / thyroid gland development / cAMP/PKA signal transduction / blood vessel remodeling / smooth muscle contraction / canonical Wnt signaling pathway / cellulose catabolic process / activation of adenylate cyclase activity / response to amphetamine / regulation of heart rate / Peptide ligand-binding receptors / mitochondrion organization / electron transport chain / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / calcium ion transmembrane transport / regulation of blood pressure / response to wounding / intracellular calcium ion homeostasis / mitotic cell cycle / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / cellular response to oxidative stress / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / in utero embryonic development / gene expression / response to hypoxia / periplasmic space / electron transfer activity / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / cell population proliferation / G protein-coupled receptor signaling pathway / iron ion binding / heme binding / cell surface / signal transduction / extracellular region / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Endothelin receptor A / Endothelin receptor family / : / Carbohydrate binding module family 11 / Carbohydrate binding domain (family 11) / Glycosyl hydrolase family 26 / Glycosyl hydrolase family 26 domain / Glycosyl hydrolases family 26 (GH26) domain profile. / : / Clostridium cellulosome enzymes repeated domain signature. ...Endothelin receptor A / Endothelin receptor family / : / Carbohydrate binding module family 11 / Carbohydrate binding domain (family 11) / Glycosyl hydrolase family 26 / Glycosyl hydrolase family 26 domain / Glycosyl hydrolases family 26 (GH26) domain profile. / : / Clostridium cellulosome enzymes repeated domain signature. / Glycoside hydrolase, family 5, conserved site / Glycosyl hydrolases family 5 signature. / Dockerin domain / Dockerin domain profile. / Dockerin type I domain / Dockerin type I repeat / Dockerin domain superfamily / Glycoside hydrolase, family 5 / Cellulase (glycosyl hydrolase family 5) / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Galactose-binding-like domain superfamily / EF-hand calcium-binding domain. / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / Glycoside hydrolase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Soluble cytochrome b562 / Endoglucanase H / Endothelin-1 receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
Acetivibrio thermocellus ATCC 27405 (バクテリア)
Escherichia coli (大腸菌)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.21 Å
データ登録者Hou, J.Y. / Liu, S.H. / Wu, L.J. / Liu, Z.J. / Hua, T.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
Not funded 中国
引用ジャーナル: Cell Discov / 年: 2024
タイトル: Structural basis of antagonist selectivity in endothelin receptors.
著者: Junyi Hou / Shenhui Liu / Xiaodan Zhang / Guowei Tu / Lijie Wu / Yijie Zhang / Hao Yang / Xiangcheng Li / Junlin Liu / Longquan Jiang / Qiwen Tan / Fang Bai / Zhijie Liu / Changhong Miao / Tian Hua / Zhe Luo /
要旨: Endothelins and their receptors, ET and ET, play vital roles in maintaining vascular homeostasis. Therapeutically targeting endothelin receptors, particularly through ET antagonists, has shown ...Endothelins and their receptors, ET and ET, play vital roles in maintaining vascular homeostasis. Therapeutically targeting endothelin receptors, particularly through ET antagonists, has shown efficacy in treating pulmonary arterial hypertension (PAH) and other cardiovascular- and renal-related diseases. Here we present cryo-electron microscopy structures of ET in complex with two PAH drugs, macitentan and ambrisentan, along with zibotentan, a selective ET antagonist, respectively. Notably, a specialized anti-ET antibody facilitated the structural elucidation. These structures, together with the active-state structures of ET-1-bound ET and ET, and the agonist BQ3020-bound ET, in complex with G, unveil the molecular basis of agonist/antagonist binding modes in endothelin receptors. Key residues that confer antagonist selectivity to endothelin receptors were identified along with the activation mechanism of ET. Furthermore, our results suggest that ECL2 in ET can serve as an epitope for antibody-mediated receptor antagonism. Collectively, these insights establish a robust theoretical framework for the rational design of small-molecule drugs and antibodies with selective activity against endothelin receptors.
履歴
登録2024年1月15日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02024年8月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02024年8月28日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年8月28日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月20日Group: Data collection / Derived calculations / Structure summary
カテゴリ: chem_comp / em_admin ...chem_comp / em_admin / entity / pdbx_entity_nonpoly / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms ..._chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms / _em_admin.last_update / _entity.pdbx_description / _pdbx_entity_nonpoly.name / _pdbx_entry_details.has_protein_modification
改定 1.22025年7月23日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.12025年7月23日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
H: anti-BRIL Fab Heavy chain
K: anti-Fab Nanobody
L: anti-BRIL Fab Light chain
R: Endoglucanase H,Endothelin-1 receptor,Soluble cytochrome b562
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)158,6945
ポリマ－158,3164
非ポリマー3781
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: 抗体 anti-BRIL Fab Heavy chain


分子量: 28577.918 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Mammalian expression vector Flag-MCS-pcDNA3.1 (その他)
#2: 抗体 anti-Fab Nanobody


分子量: 15071.431 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#3: 抗体 anti-BRIL Fab Light chain


分子量: 25575.604 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Mammalian expression vector Flag-MCS-pcDNA3.1 (その他)
#4: タンパク質 Endoglucanase H,Endothelin-1 receptor,Soluble cytochrome b562 / Cellulase H / Endo-1 / 4-beta-glucanase H / EgH / Endothelin receptor type A / ET-A / ETA-R / hET- ...Cellulase H / Endo-1 / 4-beta-glucanase H / EgH / Endothelin receptor type A / ET-A / ETA-R / hET-AR / Cytochrome b-562


分子量: 89090.867 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Acetivibrio thermocellus ATCC 27405 (バクテリア), (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Escherichia coli (大腸菌)
遺伝子: celH, Cthe_1472, EDNRA, ETA, ETRA, cybC
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P16218, UniProt: P25101, UniProt: P0ABE7, cellulase
#5: 化合物 ChemComp-A1D5J / Ambrisentan


分子量: 378.421 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H22N2O4
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Complex of Endothelin receptor type A with ambrisentan
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#4 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3.21 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 568027 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0043227
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6484366
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d3.898442
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.039503
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.006539

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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