[日本語] English
万見
- PDB-8w0s: Human EBP complexed with compound 3a -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8w0s
タイトルHuman EBP complexed with compound 3a
要素3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
キーワードISOMERASE/INHIBITOR / Emopamil-Binding Protein Isomerization Protein structure complex / STRUCTURAL PROTEIN / ISOMERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


cholestenol Delta-isomerase / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process ...cholestenol Delta-isomerase / C-8 sterol isomerase activity / cholesterol biosynthetic process via desmosterol / cholesterol biosynthetic process via lathosterol / cholestenol delta-isomerase activity / Cholesterol biosynthesis via desmosterol / Cholesterol biosynthesis via lathosterol / steroid delta-isomerase activity / ossification involved in bone maturation / cholesterol biosynthetic process / hemopoiesis / cholesterol metabolic process / nuclear envelope / cytoplasmic vesicle / nuclear membrane / endoplasmic reticulum membrane / endoplasmic reticulum / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Emopamil-binding protein / EXPERA domain / EXPERA (EXPanded EBP superfamily) / EXPERA domain profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
: / 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Sun, D. / Masureel, M.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2024
タイトル: Discovery and Optimization of Selective Brain-Penetrant EBP Inhibitors that Enhance Oligodendrocyte Formation.
著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert ...著者: Ruth Dorel / Dawei Sun / Nicholas Carruthers / Georgette M Castanedo / Peter M-U Ung / Daniel C Factor / Tianbo Li / Hannah Baumann / Danielle Janota / Jodie Pang / Laurent Salphati / Robert Meklemburg / Allison J Korman / Halie E Harper / Samantha Stubblefield / Jian Payandeh / Daniel McHugh / Bradley T Lang / Paul J Tesar / Edward Dere / Matthieu Masureel / Drew J Adams / Matthew Volgraf / Marie-Gabrielle Braun /
要旨: The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential ...The inhibition of emopamil binding protein (EBP), a sterol isomerase within the cholesterol biosynthesis pathway, promotes oligodendrocyte formation, which has been proposed as a potential therapeutic approach for treating multiple sclerosis. Herein, we describe the discovery and optimization of brain-penetrant, orally bioavailable inhibitors of EBP. A structure-based drug design approach from literature compound led to the discovery of a hydantoin-based scaffold, which provided balanced physicochemical properties and potency and an improved safety profile. The long half-lives of early hydantoin-based EBP inhibitors in rodents prompted an unconventional optimization strategy, focused on increasing metabolic turnover while maintaining potency and a brain-penetrant profile. The resulting EBP inhibitor demonstrated strong target engagement in the brain, as illustrated by the accumulation of EBP substrate zymostenol after repeated dosing. Furthermore, compound enhanced the formation of oligodendrocytes in human cortical organoids, providing additional support for our therapeutic hypothesis.
履歴
登録2024年2月14日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年6月19日Provider: repository / タイプ: Initial release

-
構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
B: 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)55,6954
ポリマ－54,8442
非ポリマー8512
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

-
要素

#1: タンパク質 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase


分子量: 27421.871 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EBP / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q15125
#2: 化合物 ChemComp-A1AEV / 1-methyl-8-[(oxan-4-yl)methyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione


分子量: 425.445 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H26F3N3O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

-
実験情報

-
実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

-
試料調製

構成要素名称: Human EBP complexed with compound 3a / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 %

-
電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 64.009 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

-
解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 96963 / 対称性のタイプ: POINT

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る