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万見
- PDB-8vu5: Cryo-EM structure of MPL bound to TPO -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8vu5
タイトルCryo-EM structure of MPL bound to TPO
要素
  • Thrombopoietin
  • Thrombopoietin receptor
キーワードSIGNALING PROTEIN / Receptor / cytokine / complex / platelet synthesis
機能・相同性
機能・相同性情報


thrombopoietin receptor activity / regulation of chemokine production / positive regulation of hematopoietic stem cell proliferation / regulation of stem cell division / megakaryocyte differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / thrombopoietin-mediated signaling pathway / regulation of stem cell proliferation / myeloid cell differentiation / definitive hemopoiesis ...thrombopoietin receptor activity / regulation of chemokine production / positive regulation of hematopoietic stem cell proliferation / regulation of stem cell division / megakaryocyte differentiation / positive regulation of megakaryocyte differentiation / thrombopoietin-mediated signaling pathway / regulation of stem cell proliferation / myeloid cell differentiation / definitive hemopoiesis / platelet formation / homeostasis of number of cells / cytokine activity / hormone activity / positive regulation of protein phosphorylation / cell population proliferation / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / cell surface / Golgi apparatus / extracellular space / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Thrombopoietin / Erythropoietin/thrombopoietin / Erythropoietin/thrombopoeitin, conserved site / Erythropoietin/thrombopoietin / Erythropoietin / thrombopoeitin signature. / Long hematopoietin receptor, single chain, conserved site / Growth hormone/erythropoietin receptor, ligand binding / Erythropoietin receptor, ligand binding / Long hematopoietin receptor, single chain family signature. / Four-helical cytokine-like, core ...Thrombopoietin / Erythropoietin/thrombopoietin / Erythropoietin/thrombopoeitin, conserved site / Erythropoietin/thrombopoietin / Erythropoietin / thrombopoeitin signature. / Long hematopoietin receptor, single chain, conserved site / Growth hormone/erythropoietin receptor, ligand binding / Erythropoietin receptor, ligand binding / Long hematopoietin receptor, single chain family signature. / Four-helical cytokine-like, core / Fibronectin type 3 domain / Fibronectin type-III domain profile. / Fibronectin type III / Fibronectin type III superfamily / Immunoglobulin-like fold
類似検索 - ドメイン・相同性
Thrombopoietin / Thrombopoietin receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.39 Å
データ登録者Bratkowski, M. / Hao, Q. / Paddock, M.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Blood Vessel Thromb Hemost / 年: 2024
タイトル: Structural basis of MPL activation by thrombopoietin.
著者: Amirhossein Mafi / Matthew Bratkowski / Jiefei Geng / Alyssa A Brito / Janani Sridar / Dongjian Hu / Anhdao T Darcy / Dhaval Nanavati / Nathan J Brown / Manoj K Rathinaswamy / Yuliya Kutskova ...著者: Amirhossein Mafi / Matthew Bratkowski / Jiefei Geng / Alyssa A Brito / Janani Sridar / Dongjian Hu / Anhdao T Darcy / Dhaval Nanavati / Nathan J Brown / Manoj K Rathinaswamy / Yuliya Kutskova / Dan Eaton / Qi Hao / Marcia Paddock
要旨: Myeloproliferative leukemia protein (MPL), also known as thrombopoietin (TPO) receptor, is a class I cytokine receptor that is expressed on hematopoietic progenitors, promoting growth and ...Myeloproliferative leukemia protein (MPL), also known as thrombopoietin (TPO) receptor, is a class I cytokine receptor that is expressed on hematopoietic progenitors, promoting growth and differentiation toward the megakaryocyte lineage and is critical for normal platelet production. Mutations in MPL, TPO, or Janus kinase 2 (JAK2) have been implicated in multiple diseases from congenital thrombocytopenias to myeloproliferative neoplasms. The ligand for MPL, TPO, stimulates platelet production by inducing MPL dimerization and results in an active conformation that allows downstream JAK2/STAT5 signaling. Despite the biological importance of this pathway, the molecular signaling mechanism remained unclear. Here, we present a 3.39-Å cryo-electron microscopy structure of the ectodomain of mouse MPL bound to TPO. The structure revealed both low and high affinity sites between MPL and TPO that contain several pathologic mutations. To better understand TPO-driven MPL signaling, we expanded upon this structure by molecular dynamic (MD) simulations to model the full-length human MPL/TPO complex, and showed that MPL D4-D4 domain interactions are functionally relevant in activity assays. To build on our understanding of downstream activation, we added JAK2 to the MPL/TPO complex by MD simulations. This ternary complex illustrates JAK2 dimerization through the pseudokinase domain, illustrates residues important for MPL interactions, and reveals the constitutive activation mechanism of patient mutant V617F. The model also suggests the mechanism of JAK2 tyrosine kinase domain transphosphorylation. Overall, our studies illuminate TPO/MPL/JAK2 signaling mechanisms and provide additional insight into the nature of receptor signaling, which will further benefit human health.
履歴
登録2024年1月28日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年9月11日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
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改定 1.02024年9月11日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: Mask / Data content type: Mask / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02024年9月11日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年11月13日Group: Data collection / Database references / Structure summary
カテゴリ: citation / em_admin ...citation / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _citation.country / _citation.journal_id_ISSN / _em_admin.last_update
改定 1.22025年5月21日Group: Data collection / カテゴリ: em_admin / em_software / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.12025年5月21日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / EM metadata / Group: Data processing / Experimental summary / Data content type: EM metadata / EM metadata / カテゴリ: em_admin / em_software / Data content type: EM metadata / EM metadata / Item: _em_admin.last_update / _em_software.name
改定 1.32025年8月20日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed ..._citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Thrombopoietin
B: Thrombopoietin receptor
C: Thrombopoietin receptor


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)122,4263
ポリマ－122,4263
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable, gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Thrombopoietin / C-mpl ligand / ML / Megakaryocyte colony-stimulating factor / Megakaryocyte growth and development ...C-mpl ligand / ML / Megakaryocyte colony-stimulating factor / Megakaryocyte growth and development factor / MGDF / Myeloproliferative leukemia virus oncogene ligand


分子量: 18365.381 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Thpo / 細胞株 (発現宿主): HEK239 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P40226
#2: タンパク質 Thrombopoietin receptor / TPO-R / Myeloproliferative leukemia protein / Proto-oncogene c-Mpl


分子量: 52030.488 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Mpl, Tpor / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q08351
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Thrombopoietin bound to thrombopoietin receptor / タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.122 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
試料濃度: 0.8 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm
撮影電子線照射量: 1.18 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.39 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 207077 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0045765
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.6477853
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.625760
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.042871
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0051011

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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