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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8vrn | ||||||
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タイトル | Human GABAA receptor alpha1-beta2-gamma2 subtype in complex with GABA plus PPTQ | ||||||
要素 |
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キーワード | MEMBRANE PROTEIN / complex / PPTQ / drug modulation / GABAA receptor | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 benzodiazepine receptor activity / GABA receptor complex / inner ear receptor cell development / cellular response to histamine / GABA receptor activation / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / inhibitory synapse assembly / innervation ...benzodiazepine receptor activity / GABA receptor complex / inner ear receptor cell development / cellular response to histamine / GABA receptor activation / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / inhibitory synapse assembly / innervation / synaptic transmission, GABAergic / gamma-aminobutyric acid signaling pathway / postsynaptic specialization membrane / neurotransmitter receptor activity / adult behavior / chloride channel activity / cochlea development / Signaling by ERBB4 / chloride channel complex / regulation of postsynaptic membrane potential / transmembrane transporter complex / GABA-ergic synapse / chloride transmembrane transport / dendrite membrane / post-embryonic development / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / cytoplasmic vesicle membrane / chemical synaptic transmission / postsynaptic membrane / postsynapse / dendritic spine / neuron projection / axon / synapse / extracellular exosome / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) Mus musculus (ハツカネズミ) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.57 Å | ||||||
データ登録者 | Chojnacka, W. / Teng, J. / Kim, J.J. / Jensen, A.A. / Hibbs, R.E. | ||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024 タイトル: Structural insights into GABA receptor potentiation by Quaalude. 著者: Weronika Chojnacka / Jinfeng Teng / Jeong Joo Kim / Anders A Jensen / Ryan E Hibbs / 要旨: Methaqualone, a quinazolinone marketed commercially as Quaalude, is a central nervous system depressant that was used clinically as a sedative-hypnotic, then became a notorious recreational drug in ...Methaqualone, a quinazolinone marketed commercially as Quaalude, is a central nervous system depressant that was used clinically as a sedative-hypnotic, then became a notorious recreational drug in the 1960s-80s. Due to its high abuse potential, medical use of methaqualone was eventually prohibited, yet it persists as a globally abused substance. Methaqualone principally targets GABA receptors, which are the major inhibitory neurotransmitter-gated ion channels in the brain. The restricted status and limited accessibility of methaqualone have contributed to its pharmacology being understudied. Here, we use cryo-EM to localize the GABA receptor binding sites of methaqualone and its more potent derivative, PPTQ, to the same intersubunit transmembrane sites targeted by the general anesthetics propofol and etomidate. Both methaqualone and PPTQ insert more deeply into subunit interfaces than the previously-characterized modulators. Binding of quinazolinones to this site results in widening of the extracellular half of the ion-conducting pore, following a trend among positive allosteric modulators in destabilizing the hydrophobic activation gate in the pore as a mechanism for receptor potentiation. These insights shed light on the underexplored pharmacology of quinazolinones and further elucidate the molecular mechanisms of allosteric GABA receptor modulation through transmembrane binding sites. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8vrn.cif.gz | 423.9 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8vrn.ent.gz | 表示 | PDB形式 | |
PDBx/mmJSON形式 | 8vrn.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8vrn_validation.pdf.gz | 2 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8vrn_full_validation.pdf.gz | 2 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8vrn_validation.xml.gz | 74.7 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8vrn_validation.cif.gz | 109.6 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/vr/8vrn ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/vr/8vrn | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 43485MC 8vqyC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-Gamma-aminobutyric acid receptor subunit ... , 3種, 5分子 ACBDE
#1: タンパク質 | 分子量: 41810.086 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GABRB2 / 細胞株 (発現宿主): HEK293S GnTI- / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P47870 #2: タンパク質 | 分子量: 41061.211 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GABRA1 / 細胞株 (発現宿主): HEK293S GnTI- / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P14867 #3: タンパク質 | | 分子量: 47673.109 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GABRG2 / 細胞株 (発現宿主): HEK293S GnTI- / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P18507 |
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-抗体 , 2種, 4分子 ILJK
#4: 抗体 | 分子量: 23505.943 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: LC / 細胞株 (発現宿主): Sf9 / 発現宿主: Spodoptera (蝶・蛾) #5: 抗体 | 分子量: 49811.043 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Ighg / 細胞株 (発現宿主): Sf9 / 発現宿主: Spodoptera (蝶・蛾) |
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-糖 , 3種, 7分子
#6: 多糖 | #7: 多糖 | #8: 多糖 | alpha-D-mannopyranose-(1-2)-alpha-D-mannopyranose-(1-2)-alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D- ...alpha-D-mannopyranose-(1-2)-alpha-D-mannopyranose-(1-2)-alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-2)-alpha-D-mannopyranose-(1-6)-[alpha-D-mannopyranose-(1-3)]alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose | |
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-非ポリマー , 5種, 12分子
#9: 化合物 | #10: 化合物 | 分子量: 312.365 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H16N2O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION #11: 化合物 | ChemComp-PTY / #12: 化合物 | ChemComp-POV / ( | #13: 化合物 | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: HUMAN GABAA RECEPTOR ALPHA1-BETA2-GAMMA2 SUBTYPE IN COMPLEX WITH GABA PLUS PPTQ タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 値: 0.368767 MDa / 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7.4 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 倍率(公称値): 81000 X / 最大 デフォーカス(公称値): 2200 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm |
撮影 | 電子線照射量: 50 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k) |
-解析
CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
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3次元再構成 | 解像度: 2.57 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 227450 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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