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- PDB-8v39: Crystal structure of active KRAS-G12C (GMPPNP-bound) in complex w... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8v39
タイトルCrystal structure of active KRAS-G12C (GMPPNP-bound) in complex with BBO-8520
要素GTPase KRas
キーワードONCOPROTEIN/INHIBITOR / KRAS / RAS / K-ras / KRAS4b / inhibitor / BBO8520 / BBO-8520 / BBO / TheRas / BridgeBio / oncoprotein / ONCOPROTEIN-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / type I pneumocyte differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Rac protein signal transduction / positive regulation of Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants ...forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / type I pneumocyte differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Rac protein signal transduction / positive regulation of Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / SHC-related events triggered by IGF1R / glial cell proliferation / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / SHC-mediated cascade:FGFR2 / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Erythropoietin activates RAS / Signaling by FGFR4 in disease / SHC-mediated cascade:FGFR1 / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / positive regulation of glial cell proliferation / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / homeostasis of number of cells within a tissue / Signaling by FGFR2 in disease / striated muscle cell differentiation / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FGFR1 in disease / NCAM signaling for neurite out-growth / CD209 (DC-SIGN) signaling / GRB2 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / SHC1 events in ERBB2 signaling / Insulin receptor signalling cascade / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / VEGFR2 mediated cell proliferation / small monomeric GTPase / FCERI mediated MAPK activation / RAF activation / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Signaling by SCF-KIT / Constitutive Signaling by EGFRvIII / MAP2K and MAPK activation / Signaling by ERBB2 ECD mutants / visual learning / Signaling by ERBB2 KD Mutants / cytoplasmic side of plasma membrane / Regulation of RAS by GAPs / RAS processing / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / Signaling by RAF1 mutants / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / GDP binding / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / MAPK cascade / DAP12 signaling / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / G protein activity / actin cytoskeleton organization / Ca2+ pathway / RAF/MAP kinase cascade / neuron apoptotic process / gene expression / negative regulation of neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / Ras protein signal transduction / Golgi membrane / focal adhesion / GTPase activity
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / : / GTPase KRas
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.1 Å
データ登録者Chan, A.H. / Ashraf, M. / Dharmaiah, S. / Simanshu, D.K.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)HHSN261200800001E 米国
引用ジャーナル: Cancer Discov / 年: 2025
タイトル: Discovery of BBO-8520, a First-In-Class Direct and Covalent Dual Inhibitor of GTP-Bound (ON) and GDP-Bound (OFF) KRASG12C.
著者: Maciag, A.E. / Stice, J.P. / Wang, B. / Sharma, A.K. / Chan, A.H. / Lin, K. / Singh, D. / Dyba, M. / Yang, Y. / Setoodeh, S. / Smith, B.P. / Ju, J.H. / Jeknic, S. / Rabara, D. / Zhang, Z. / ...著者: Maciag, A.E. / Stice, J.P. / Wang, B. / Sharma, A.K. / Chan, A.H. / Lin, K. / Singh, D. / Dyba, M. / Yang, Y. / Setoodeh, S. / Smith, B.P. / Ju, J.H. / Jeknic, S. / Rabara, D. / Zhang, Z. / Larsen, E.K. / Esposito, D. / Denson, J.P. / Ranieri, M. / Meynardie, M. / Mehdizadeh, S. / Alexander, P.A. / Abreu Blanco, M. / Turner, D.M. / Xu, R. / Lightstone, F.C. / Wong, K.K. / Stephen, A.G. / Wang, K. / Simanshu, D.K. / Sinkevicius, K.W. / Nissley, D.V. / Wallace, E. / McCormick, F. / Beltran, P.J.
履歴
登録2023年11月27日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年12月18日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年3月12日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation.year

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GTPase KRas
B: GTPase KRas
C: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)61,91112
ポリマ－58,0773
非ポリマー3,8359
水5,459303
1
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,6374
ポリマ－19,3591
非ポリマー1,2783
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,6374
ポリマ－19,3591
非ポリマー1,2783
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
C: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,6374
ポリマ－19,3591
非ポリマー1,2783
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)115.960, 115.960, 180.500
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number179
Space group name H-MP6522
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-333-

HOH

21A-397-

HOH

31A-407-

HOH

41A-414-

HOH

51B-341-

HOH

61C-314-

HOH

-
要素

#1: タンパク質 GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 19358.836 Da / 分子数: 3 / 変異: G12C C118S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P01116, small monomeric GTPase
#2: 化合物 ChemComp-GNP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-GUANYLATE ESTER / Gpp(NH)p


分子量: 522.196 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O13P3
コメント: GppNHp, GMPPNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#3: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物 ChemComp-Y8N / BBO-8520 (bound form) / (4P)-2-amino-4-{4-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-propanoylpiperazin-1-yl]-8-fluoro-2-{[(2R,4R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl]methoxy}-6-(trifluoromethyl)quinazolin-7-yl}-7-fluoro-1-benzothiophene-3-carbonitrile


分子量: 731.754 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C35H35F6N7O2S / 詳細: Reacted form present. / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 303 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 3.02 Å3/Da / 溶媒含有率: 59.22 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: 56.36 mM NaH2PO4, 1343 mM K2HPO4

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-C / 波長: 0.97918 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年11月22日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97918 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.1→48.78 Å / Num. obs: 42427 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 7.7 % / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.086 / Rrim(I) all: 0.092 / Net I/σ(I): 12.7
反射 シェル
解像度 (Å)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2Rrim(I) allDiffraction-ID
2.1-2.150.91930710.8410.9931
2.15-2.210.70630000.9350.7551
2.21-2.280.58629280.9560.6261
2.28-2.350.45928260.9720.491
2.35-2.420.36127550.9830.3851
2.42-2.510.30526810.9890.3261
2.51-2.60.23725820.9930.2531
2.6-2.710.20924950.9940.2241
2.71-2.830.16124020.9960.1731
2.83-2.970.12422920.9980.1331
2.97-3.130.09421740.9980.1021
3.13-3.320.07220750.9990.0771
3.32-3.550.05319610.9990.0571
3.55-3.830.04618460.9990.0491
3.83-4.20.039169410.0421
4.2-4.70.034154510.0371
4.7-5.420.03113860.9990.0341
5.42-6.640.034119010.0371
6.64-9.390.0289530.9990.031
9.39-48.780.0285710.9990.0311

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(1.20.1_4487: ???)精密化
XSCALEデータスケーリング
XDSデータ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.1→48.78 Å / SU ML: 0.27 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 38.4 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3122 4221 10.02 %
Rwork0.2655 --
obs0.2701 42116 99.12 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.1→48.78 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4010 0 252 303 4565
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0094346
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.9935929
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d15.1141665
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.056651
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.009743
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.1-2.120.35761380.33451242X-RAY DIFFRACTION99
2.12-2.150.38831400.32731253X-RAY DIFFRACTION99
2.15-2.170.29781350.29951228X-RAY DIFFRACTION100
2.18-2.20.38151380.29051234X-RAY DIFFRACTION99
2.2-2.230.28891410.28311269X-RAY DIFFRACTION100
2.23-2.260.32631370.27281229X-RAY DIFFRACTION100
2.26-2.290.33271390.27091244X-RAY DIFFRACTION100
2.29-2.330.36731400.26821258X-RAY DIFFRACTION100
2.33-2.370.33061390.26751245X-RAY DIFFRACTION100
2.37-2.40.29791400.24931248X-RAY DIFFRACTION99
2.4-2.450.25811360.24641243X-RAY DIFFRACTION100
2.45-2.490.29671410.25531255X-RAY DIFFRACTION99
2.49-2.540.36541390.26391241X-RAY DIFFRACTION99
2.54-2.590.31400.25291248X-RAY DIFFRACTION99
2.59-2.650.28091410.2671267X-RAY DIFFRACTION99
2.65-2.710.28481380.27121245X-RAY DIFFRACTION99
2.71-2.770.29261390.27161253X-RAY DIFFRACTION100
2.77-2.850.30841380.26251254X-RAY DIFFRACTION99
2.85-2.930.28931410.24521259X-RAY DIFFRACTION99
2.93-3.030.28941410.25121258X-RAY DIFFRACTION99
3.03-3.140.33381430.26021286X-RAY DIFFRACTION99
3.14-3.260.3071390.24461254X-RAY DIFFRACTION100
3.26-3.410.26981430.24661281X-RAY DIFFRACTION99
3.41-3.590.25021400.22641265X-RAY DIFFRACTION99
3.59-3.820.38081420.24161275X-RAY DIFFRACTION99
3.82-4.110.31961430.25071293X-RAY DIFFRACTION100
4.11-4.520.29121440.23531301X-RAY DIFFRACTION99
4.52-5.180.28231450.25881309X-RAY DIFFRACTION99
5.18-6.520.27991490.31111339X-RAY DIFFRACTION99
6.52-48.780.43141520.34351319X-RAY DIFFRACTION91
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
12.013-0.4727-0.08762.7074-0.42282.04930.0680.11330.24270.0116-0.1328-0.0432-0.3703-0.13520.06050.27460.0456-0.020.10490.00780.1133-2.517118.2366-6.1901
21.1116-0.0910.06683.02310.27071.57020.0336-0.03030.07520.0093-0.0883-0.2040.04440.03870.03420.4170.0667-0.01190.24990.01420.3852.387648.7735-6.1355
31.80370.5497-0.57951.70390.19481.6208-0.0688-0.06980.0419-0.2659-0.15830.77720.5717-0.68580.13680.6-0.2529-0.03110.6927-0.19860.7502-14.579455.666723.8592
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1(chain 'A' and resid 0 through 201)
2X-RAY DIFFRACTION2(chain 'B' and resid 0 through 201)
3X-RAY DIFFRACTION3(chain 'C' and resid 0 through 201)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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