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- PDB-8uvl: Crystal structure of selective IRE1a inhibitor 29 at the enzyme a... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8uvl
タイトルCrystal structure of selective IRE1a inhibitor 29 at the enzyme active site
要素Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1
キーワードTRANSFERASE/INHIBITOR / kinase / cancer / Multiple Myeloma / selective / TRANSFERASE / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


peptidyl-serine trans-autophosphorylation / mRNA splicing, via endonucleolytic cleavage and ligation / AIP1-IRE1 complex / Ire1 complex / IRE1alpha activates chaperones / IRE1-TRAF2-ASK1 complex / insulin metabolic process / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / platelet-derived growth factor receptor binding / IRE1-RACK1-PP2A complex ...peptidyl-serine trans-autophosphorylation / mRNA splicing, via endonucleolytic cleavage and ligation / AIP1-IRE1 complex / Ire1 complex / IRE1alpha activates chaperones / IRE1-TRAF2-ASK1 complex / insulin metabolic process / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / platelet-derived growth factor receptor binding / IRE1-RACK1-PP2A complex / 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エンドリボヌクレアーゼ / endothelial cell proliferation / nuclear inner membrane / IRE1-mediated unfolded protein response / mRNA catabolic process / positive regulation of JUN kinase activity / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress / cellular response to vascular endothelial growth factor stimulus / cellular response to unfolded protein / regulation of macroautophagy / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / Hsp70 protein binding / RNA endonuclease activity / response to endoplasmic reticulum stress / positive regulation of RNA splicing / cellular response to glucose stimulus / Hsp90 protein binding / ADP binding / cellular response to hydrogen peroxide / unfolded protein binding / protein phosphorylation / non-specific serine/threonine protein kinase / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / endoplasmic reticulum membrane / enzyme binding / magnesium ion binding / endoplasmic reticulum / protein homodimerization activity / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1/2-like / KEN domain / KEN domain superfamily / Ribonuclease 2-5A / KEN domain profile. / domain in protein kinases, N-glycanases and other nuclear proteins / Pyrrolo-quinoline quinone beta-propeller repeat / beta-propeller repeat / Quinoprotein alcohol dehydrogenase-like superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site ...Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1/2-like / KEN domain / KEN domain superfamily / Ribonuclease 2-5A / KEN domain profile. / domain in protein kinases, N-glycanases and other nuclear proteins / Pyrrolo-quinoline quinone beta-propeller repeat / beta-propeller repeat / Quinoprotein alcohol dehydrogenase-like superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.43 Å
データ登録者Kiefer, J.R. / Wallweber, H.A. / Braun, M.-G. / Wei, W. / Jiang, F. / Wang, W. / Rudolph, J. / Ashkenazi, A.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery of Potent, Selective, and Orally Available IRE1 alpha Inhibitors Demonstrating Comparable PD Modulation to IRE1 Knockdown in a Multiple Myeloma Model.
著者: Braun, M.G. / Ashkenazi, A. / Beveridge, R.E. / Castanedo, G. / Wallweber, H.A. / Beresini, M.H. / Clark, K.R. / De Bruyn, T. / Fu, L. / Gibbons, P. / Jiang, F. / Kaufman, S. / Kan, D. / ...著者: Braun, M.G. / Ashkenazi, A. / Beveridge, R.E. / Castanedo, G. / Wallweber, H.A. / Beresini, M.H. / Clark, K.R. / De Bruyn, T. / Fu, L. / Gibbons, P. / Jiang, F. / Kaufman, S. / Kan, D. / Kiefer, J.R. / Leclerc, J.P. / Lemire, A. / Ly, C. / Segal, E. / Sims, J. / Wang, W. / Wei, W. / Zhao, L. / Schwarz, J.B. / Rudolph, J.
履歴
登録2023年11月3日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年5月29日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年6月26日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)52,45810
ポリマ－51,3721
非ポリマー1,0859
水1,38777
1


  • 登録構造と同一
  • ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)67.890, 166.834, 102.950
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number20
Space group name H-MC2221
Space group name HallC2c2
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x,-y,-z
#3: -x,y,-z+1/2
#4: -x,-y,z+1/2
#5: x+1/2,y+1/2,z
#6: x+1/2,-y+1/2,-z
#7: -x+1/2,y+1/2,-z+1/2
#8: -x+1/2,-y+1/2,z+1/2

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要素

#1: タンパク質 Serine/threonine-protein kinase/endoribonuclease IRE1 / Endoplasmic reticulum-to-nucleus signaling 1 / Inositol-requiring protein 1 / hIRE1p / Ire1-alpha / IRE1a


分子量: 51372.477 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ERN1, IRE1
発現宿主: Spodoptera frugiperda multiple nucleopolyhedrovirus (ウイルス)
参照: UniProt: O75460, non-specific serine/threonine protein kinase, 加水分解酵素; エステル加水分解酵素; 5'-リン酸モノエステル産生エンドリボヌクレアーゼ
#2: 化合物
ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 8 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#3: 化合物 ChemComp-XOE / 1-phenyl-N-(2,3,6-trifluoro-4-{[(3M)-3-(2-{[(3R,5R)-5-fluoropiperidin-3-yl]amino}pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl]oxy}phenyl)methanesulfonamide


分子量: 588.576 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H24F4N6O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 77 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.84 Å3/Da / 溶媒含有率: 56.65 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法 / pH: 7.5
詳細: 89mM HEPES pH 7.5, 32% PEG 200, 3% 6-aminohexanoic acid, 100mM lithium chloride

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データ収集

回折平均測定温度: 193 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SSRF / ビームライン: BL18U1 / 波長: 0.97853 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年4月25日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97853 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.43→43.81 Å / Num. obs: 22437 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 6.6 % / Biso Wilson estimate: 64.12 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.06 / Rpim(I) all: 0.025 / Rrim(I) all: 0.065 / Χ2: 1.14 / Net I/σ(I): 20.4 / Num. measured all: 147282
反射 シェル解像度: 2.43→2.52 Å / % possible obs: 100 % / 冗長度: 6.5 % / Rmerge(I) obs: 1.038 / Num. measured all: 15096 / Num. unique obs: 2319 / CC1/2: 0.798 / Rpim(I) all: 0.439 / Rrim(I) all: 1.128 / Χ2: 1.02 / Net I/σ(I) obs: 1.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
XDSデータ削減
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.43→32.41 Å / SU ML: 0.3431 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 26.138
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.251 1100 4.91 %
Rwork0.1808 21309 -
obs0.184 22409 99.92 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 75.76 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.43→32.41 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数3206 0 73 77 3356
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00823354
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.0774524
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0592485
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0086582
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d27.5145459
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.43-2.540.33291450.26452590X-RAY DIFFRACTION99.89
2.54-2.670.30971420.24262615X-RAY DIFFRACTION100
2.67-2.840.34451470.25572640X-RAY DIFFRACTION99.96
2.84-3.060.28761190.21952642X-RAY DIFFRACTION100
3.06-3.370.30481590.2272630X-RAY DIFFRACTION99.96
3.37-3.860.24821230.17432684X-RAY DIFFRACTION100
3.86-4.860.23151360.14392705X-RAY DIFFRACTION100
4.86-32.410.20151290.16482803X-RAY DIFFRACTION99.56
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.81634686636-0.5834426143040.7503364891381.397852450050.003428895405781.04165234358-0.1632297157330.2426376126710.782743508136-0.355764880580.03764322854780.0615390335177-0.9543222651110.2266428227489.85751358758E-51.03883687176-0.0748394451007-0.05695622337640.741735716866-0.03408965934290.96596385379910.305577630941.441695840322.7213364962
23.312680451640.0169894578954-0.6800143529971.878729139630.6040779940872.02587947319-0.09200917745550.1111572525130.0420191563128-0.135528822891-0.0263983402634-0.0849991494211-0.2403721819740.264344743411-0.0002658590777310.532919491078-0.0383612657123-0.07483440340730.6038261371910.01338795475830.6055150682818.615175921822.689417053416.3753838961
30.08356547291550.00496887369493-0.0270616381361-0.000811349740218-0.002660179546510.01141198230820.1664617084020.216158622284-0.462715711121.04051779533-0.281175667078-0.653015762284-0.03248292460191.1371215342-0.003003506243430.7994438732020.104403191486-0.0700023450870.9605826004130.06359729745150.81950308308630.1999897926.3686076764719.0815151193
41.750117916460.288402151266-0.125502924163.476967725440.01061686521891.97084018382-0.250456445748-0.13306002452-0.308788785990.332353162870.04948519028840.127701055320.5461247462970.00420548323961-0.0001235243902750.7240391844250.06847114416580.122621938560.6530819444420.02692019765160.64798467728313.6767906078-6.5986750343120.8475114283
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Auth asym-ID: A / Label asym-ID: A

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth seq-IDLabel seq-ID
11chain 'A' and (resid 562 through 646 )562 - 6461 - 85
22chain 'A' and (resid 647 through 787 )647 - 78786 - 226
33chain 'A' and (resid 788 through 799 )788 - 799227 - 238
44chain 'A' and (resid 800 through 964 )800 - 964239 - 403

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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