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- PDB-8uv0: Discovery of (4-Pyrazolyl)-2-Aminopyrimidines as Potent and Selec... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8uv0
タイトルDiscovery of (4-Pyrazolyl)-2-Aminopyrimidines as Potent and Selective Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase 2
要素Cyclin-dependent kinase 2
キーワードTRANSFERASE/INHIBITOR / CDK2 / serine/threonine kinase / cell cycle regulation / aminopyrimidine / inhibitor / TRANSFERASE / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


cyclin A1-CDK2 complex / cyclin E2-CDK2 complex / cyclin E1-CDK2 complex / cyclin A2-CDK2 complex / positive regulation of DNA-templated DNA replication initiation / G2 Phase / cyclin-dependent protein kinase activity / Y chromosome / Phosphorylation of proteins involved in G1/S transition by active Cyclin E:Cdk2 complexes / positive regulation of heterochromatin formation ...cyclin A1-CDK2 complex / cyclin E2-CDK2 complex / cyclin E1-CDK2 complex / cyclin A2-CDK2 complex / positive regulation of DNA-templated DNA replication initiation / G2 Phase / cyclin-dependent protein kinase activity / Y chromosome / Phosphorylation of proteins involved in G1/S transition by active Cyclin E:Cdk2 complexes / positive regulation of heterochromatin formation / p53-Dependent G1 DNA Damage Response / X chromosome / PTK6 Regulates Cell Cycle / regulation of anaphase-promoting complex-dependent catabolic process / Defective binding of RB1 mutants to E2F1,(E2F2, E2F3) / centriole replication / Regulation of APC/C activators between G1/S and early anaphase / centrosome duplication / Telomere Extension By Telomerase / G0 and Early G1 / Activation of the pre-replicative complex / cellular response to nitric oxide / cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex / cyclin-dependent kinase / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in G1 Cell Cycle Arrest / Activation of ATR in response to replication stress / Cyclin E associated events during G1/S transition / Cyclin A/B1/B2 associated events during G2/M transition / Cajal body / Cyclin A:Cdk2-associated events at S phase entry / condensed chromosome / mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling / regulation of mitotic cell cycle / regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / cyclin binding / post-translational protein modification / : / meiotic cell cycle / positive regulation of DNA replication / male germ cell nucleus / potassium ion transport / DNA Damage/Telomere Stress Induced Senescence / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / Meiotic recombination / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / Orc1 removal from chromatin / G1/S transition of mitotic cell cycle / Transcriptional regulation of granulopoiesis / G2/M transition of mitotic cell cycle / Cyclin D associated events in G1 / cellular senescence / Regulation of TP53 Degradation / nuclear envelope / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / Processing of DNA double-strand break ends / Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) / regulation of gene expression / peptidyl-serine phosphorylation / DNA replication / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / transcription regulator complex / Ras protein signal transduction / chromosome, telomeric region / endosome / chromatin remodeling / protein domain specific binding / cell division / protein phosphorylation / DNA repair / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / DNA-templated transcription / centrosome / positive regulation of cell population proliferation / positive regulation of DNA-templated transcription / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / magnesium ion binding / signal transduction / nucleoplasm / ATP binding / nucleus / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Cyclin-dependent kinase 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.55 Å
データ登録者Deller, M.C. / Epling, L.B.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery of (4-Pyrazolyl)-2-aminopyrimidines as Potent and Selective Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase 2.
著者: Hummel, J.R. / Xiao, K.J. / Yang, J.C. / Epling, L.B. / Mukai, K. / Ye, Q. / Xu, M. / Qian, D. / Huo, L. / Weber, M. / Roman, V. / Lo, Y. / Drake, K. / Stump, K. / Covington, M. / ...著者: Hummel, J.R. / Xiao, K.J. / Yang, J.C. / Epling, L.B. / Mukai, K. / Ye, Q. / Xu, M. / Qian, D. / Huo, L. / Weber, M. / Roman, V. / Lo, Y. / Drake, K. / Stump, K. / Covington, M. / Kapilashrami, K. / Zhang, G. / Ye, M. / Diamond, S. / Yeleswaram, S. / Macarron, R. / Deller, M.C. / Wee, S. / Kim, S. / Wang, X. / Wu, L. / Yao, W.
履歴
登録2023年11月2日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年2月14日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年3月6日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Cyclin-dependent kinase 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,3342
ポリマ－33,8451
非ポリマー4891
水2,198122
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)53.663, 72.009, 71.913
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 Cyclin-dependent kinase 2 / Cell division protein kinase 2 / p33 protein kinase


分子量: 33845.297 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CDK2, CDKN2 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / Variant (発現宿主): R3 / 参照: UniProt: P24941, cyclin-dependent kinase
#2: 化合物 ChemComp-XKU / 1-{(4M)-4-[2-{[1-(cyclopropanesulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropan-2-ol


分子量: 488.527 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H27F3N6O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 122 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.04 Å3/Da / 溶媒含有率: 39.84 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 8.5
詳細: 0.1 M Tris pH 8.5, 16% PEG 2000 MME, 0.2 M trimethylamine N-oxide

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: MAX IV / ビームライン: BioMAX / 波長: 0.9763 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年7月8日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9763 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.4→43.01 Å / Num. obs: 55105 / % possible obs: 99.8 % / Observed criterion σ(F): 0 / Observed criterion σ(I): 0 / 冗長度: 13.4 % / Biso Wilson estimate: 21.52 Å2 / CC1/2: 0.997 / Rmerge(I) obs: 0.07 / Rpim(I) all: 0.02 / Net I/σ(I): 16.2
反射 シェル解像度: 1.4→1.43 Å / 冗長度: 13.5 % / Rmerge(I) obs: 1.54 / Mean I/σ(I) obs: 2.2 / Num. unique obs: 2666 / CC1/2: 0.892 / Rpim(I) all: 0.43 / % possible all: 99.5

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0352精密化
XDSデータ削減
STARANISOデータスケーリング
DIMPLE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.55→43.004 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.97 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.957 / WRfactor Rfree: 0.224 / WRfactor Rwork: 0.162 / SU B: 3.248 / SU ML: 0.053 / Average fsc free: 0.9727 / Average fsc work: 0.988 / 交差検証法: FREE R-VALUE / ESU R: 0.086 / ESU R Free: 0.078 / 詳細: Hydrogens have been added in their riding positions
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2034 2096 5.095 %
Rwork0.155 39044 -
all0.158 --
obs-41140 99.917 %
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK BULK SOLVENT
原子変位パラメータBiso mean: 27.907 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.608 Å2-0 Å2-0 Å2
2---0.603 Å20 Å2
3---1.211 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.55→43.004 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2132 0 33 122 2287
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0120.0122226
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0030.0162057
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.8631.6463042
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.7391.5814759
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.2375277
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg13.29659
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.40210339
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_6_deg17.0431083
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0990.2346
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0110.022528
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0030.02440
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.2240.2379
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbd_other0.1630.21834
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined0.1750.21107
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbtor_other0.0730.21180
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1190.287
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbd_refined0.1630.210
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other0.1390.241
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_xyhbond_nbd_refined0.1610.28
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it3.9742.2221114
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other3.9742.2221114
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it4.5863.3331386
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other4.5853.3331387
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it4.5742.5231112
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other4.5722.5231113
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it5.213.6811652
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other5.2083.6811653
X-RAY DIFFRACTIONr_lrange_it5.0831.6712386
X-RAY DIFFRACTIONr_lrange_other5.08130.8892370
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr6.80434283
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Total num. of bins used: 20

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRfactor allNum. reflection allFsc freeFsc work% reflection obs (%)WRfactor Rwork
1.55-1.590.2361770.16128110.16529920.960.98199.86630.131
1.59-1.6340.2311650.1427790.14529470.9720.98799.89820.116
1.634-1.6810.2071400.11926850.12428290.9740.99199.85860.099
1.681-1.7330.2521510.12226080.12827600.9620.99199.96380.104
1.733-1.7890.2171360.11625490.12126850.9740.9921000.102
1.789-1.8520.1841300.11124870.11526170.9790.9921000.101
1.852-1.9220.24870.10924070.11324950.970.99299.95990.102
1.922-20.191180.11523130.11924310.9780.9921000.113
2-2.0890.2211000.12322100.12723100.9710.9911000.123
2.089-2.1910.1811110.1221140.12322260.980.99299.95510.122
2.191-2.3090.2121070.13120060.13621130.9740.991000.139
2.309-2.4480.1781380.13718930.1420310.9810.9891000.151
2.448-2.6170.197860.13417860.13718720.9780.9891000.152
2.617-2.8260.205700.15617220.15817920.9730.9851000.18
2.826-3.0940.171850.1615530.16116380.9790.9841000.189
3.094-3.4570.212880.16414100.16714990.9690.98499.93330.2
3.457-3.9870.166620.16612560.16613180.9850.9841000.204
3.987-4.8730.209600.15710900.15911510.9710.98599.91310.215
4.873-6.8480.216480.2118540.2119030.9730.97699.88930.295
6.848-43.0040.27360.2765010.2765510.9480.95697.45920.39
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 10.8571 Å / Origin y: -4.2209 Å / Origin z: -12.8274 Å
111213212223313233
T0.0126 Å2-0.0145 Å20.0051 Å2-0.0294 Å2-0.002 Å2--0.0111 Å2
L0.7847 °2-0.1156 °20.2744 °2-2.0647 °2-0.2033 °2--0.617 °2
S0.0362 Å °-0.018 Å °0.0627 Å °0.0357 Å °-0.0458 Å °-0.0996 Å °-0.0564 Å °0.1113 Å °0.0096 Å °
精密化 TLSグループSelection: ALL

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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