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- PDB-8un5: KRAS-G13D-GDP in complex with Cpd38 ((E)-1-((3S)-4-(7-(6-amino-4-... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8un5
タイトルKRAS-G13D-GDP in complex with Cpd38 ((E)-1-((3S)-4-(7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-2-methylenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)-3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)prop-2-en-1-one)
要素GTPase KRas
キーワードHYDROLASE / ONCOPROTEIN/INHIBITOR / GTPase / KRAS / G13D / oncogenic / RIBOSOME / ONCOPROTEIN-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / type I pneumocyte differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Rac protein signal transduction / positive regulation of Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants ...forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / type I pneumocyte differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Rac protein signal transduction / positive regulation of Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / SHC-related events triggered by IGF1R / glial cell proliferation / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / SHC-mediated cascade:FGFR2 / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Erythropoietin activates RAS / Signaling by FGFR4 in disease / SHC-mediated cascade:FGFR1 / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / positive regulation of glial cell proliferation / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / homeostasis of number of cells within a tissue / Signaling by FGFR2 in disease / striated muscle cell differentiation / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FGFR1 in disease / NCAM signaling for neurite out-growth / CD209 (DC-SIGN) signaling / GRB2 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / SHC1 events in ERBB2 signaling / Insulin receptor signalling cascade / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / VEGFR2 mediated cell proliferation / small monomeric GTPase / FCERI mediated MAPK activation / RAF activation / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Signaling by SCF-KIT / Constitutive Signaling by EGFRvIII / MAP2K and MAPK activation / Signaling by ERBB2 ECD mutants / visual learning / Signaling by ERBB2 KD Mutants / cytoplasmic side of plasma membrane / Regulation of RAS by GAPs / RAS processing / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / Signaling by RAF1 mutants / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / GDP binding / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / MAPK cascade / DAP12 signaling / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / G protein activity / actin cytoskeleton organization / Ca2+ pathway / RAF/MAP kinase cascade / neuron apoptotic process / gene expression / negative regulation of neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / Ras protein signal transduction / Golgi membrane / focal adhesion / GTPase activity
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Chem-XQ6 / GTPase KRas
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.31 Å
データ登録者Ultsch, M.H.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2024
タイトル: Structure-Based Design and Evaluation of Reversible KRAS G13D Inhibitors.
著者: Nilewski, C. / Labadie, S. / Wei, B. / Malhotra, S. / Do, S. / Gazzard, L. / Liu, L. / Shao, C. / Murray, J. / Izrayelit, Y. / Gustafson, A. / Endres, N.F. / Ma, F. / Ye, X. / Zou, J. / Evangelista, M.
履歴
登録2023年10月18日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年12月20日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年1月31日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GTPase KRas
B: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)41,12910
ポリマ－38,4272
非ポリマー2,7028
水8,233457
1
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,6576
ポリマ－19,2141
非ポリマー1,4435
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,4724
ポリマ－19,2141
非ポリマー1,2593
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)38.960, 41.620, 55.550
Angle α, β, γ (deg.)90.17, 91.35, 116.28
Int Tables number1
Space group name H-MP1

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要素

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タンパク質 , 1種, 2分子 AB

#1: タンパク質 GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 19213.549 Da / 分子数: 2 / 断片: GTPase, residues 2-168 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P01116, small monomeric GTPase

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非ポリマー , 5種, 465分子

#2: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#3: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 化合物 ChemComp-XQ6 / (2E)-1-{(3S)-4-[(7M)-7-[6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-8-fluoro-2-{[(4R,7aS)-2-methylidenetetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl]methoxy}quinazolin-4-yl]-3-methylpiperazin-1-yl}-3-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)prop-2-en-1-one


分子量: 791.279 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C41H43ClF4N8O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 457 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.1 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.54 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸発脱水法 / pH: 4.5 / 詳細: 0.1 M Sodium acetate pH 4.5, 30% w/v PEG 5,000MME

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 23-ID-B / 波長: 0.97911 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年3月15日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97911 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.31→31.19 Å / Num. obs: 45350 / % possible obs: 38 % / 冗長度: 3 % / CC1/2: 0.998 / Rmerge(I) obs: 0.041 / Rpim(I) all: 0.041 / Net I/σ(I): 11.5
反射 シェル解像度: 1.31→1.45 Å / Rmerge(I) obs: 1.463 / Mean I/σ(I) obs: 0.7 / Num. unique obs: 2267 / CC1/2: 0.366 / Rpim(I) all: 1.463 / Rrim(I) all: 2.069

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
PHENIXdev_3936精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4TQA

4tqa


解像度: 1.31→31.19 Å / SU ML: 0.13 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.95 / 位相誤差: 29.79 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.212 2077 4.58 %
Rwork0.1782 --
obs0.1797 45344 60.56 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.31→31.19 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2690 0 182 457 3329
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0042963
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.9884037
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d23.8031093
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.071434
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.004507
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.31-1.340.016710.717828X-RAY DIFFRACTION1
1.34-1.380.974490.7496148X-RAY DIFFRACTION3
1.38-1.410.7859370.5729714X-RAY DIFFRACTION15
1.41-1.460.4715630.43441354X-RAY DIFFRACTION28
1.46-1.50.37041240.36841955X-RAY DIFFRACTION41
1.5-1.560.36531430.2962420X-RAY DIFFRACTION51
1.56-1.620.2371510.28022787X-RAY DIFFRACTION59
1.62-1.690.31481510.2613102X-RAY DIFFRACTION65
1.69-1.780.27111890.22023508X-RAY DIFFRACTION74
1.78-1.890.24211490.20914217X-RAY DIFFRACTION88
1.89-2.040.23062230.18534570X-RAY DIFFRACTION95
2.04-2.240.21672230.17064567X-RAY DIFFRACTION96
2.24-2.570.21551660.16034672X-RAY DIFFRACTION97
2.57-3.230.19512020.15754652X-RAY DIFFRACTION97
3.24-31.190.15292460.13734573X-RAY DIFFRACTION97
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.20820.1272-0.03370.59260.01610.80510.07690.00310.0436-0.0998-0.1727-0.18220.03490.2355-0.00120.11980.01450.0040.14980.03240.158113.471-1.8384-20.6209
20.63510.0503-0.44721.5651-0.76291.78420.0885-0.12390.00020.2003-0.1232-0.0526-0.17120.10330.00630.0907-0.02420.00380.0814-0.00770.0665.6533-4.1029-8.2221
30.801-0.2693-0.24450.8126-0.49361.22980.0787-0.08360.12560.0579-0.0536-0.0166-0.3231-0.01430.00010.15490.00620.0110.1219-0.01650.13612.97156.8251-14.1799
40.3901-0.42140.17430.4648-0.10831.2171-0.08380.0042-0.09760.08950.03390.11260.1704-0.0831-0.00240.09710.00020.00560.1087-0.00410.118710.4193-28.6635-34.1912
50.34750.0406-0.12370.1601-0.0320.51070.0410.047-0.3560.05160.0150.2464-0.0289-0.1262-00.13590.01320.02170.13610.0250.1962-1.2812-28.4216-33.9922
61.91710.1234-1.17590.08470.25742.1618-0.1720.1094-0.33330.03120.03820.15270.5983-0.0824-0.44860.1723-0.0249-0.00180.1153-0.04860.127610.4607-35.8473-49.5611
70.2598-0.2194-0.36420.94950.32180.8943-0.02820.0855-0.0894-0.1405-0.0050.0196-0.0113-0.0388-0.00020.1124-0.0199-0.00890.128-0.00490.121810.9635-21.6332-48.4115
8-0.0001-0.00320.01280.1964-0.23420.5402-0.14880.03930.04220.130.1022-0.2009-0.48040.131-0.00280.1755-0.035-0.03190.10220.00090.126915.8589-10.4956-41.5447
90.2654-0.0346-0.11730.16440.07350.1698-0.09290.06070.12630.0860.01080.0143-0.11660.05370.00010.12460.0023-0.00760.10890.00360.112810.0597-15.4213-34.6859
100.0526-0.09210.01270.5806-0.17671.2138-0.0260.0671-0.19370.00790.13060.2881-0.1996-0.42350.0240.091-0.0044-0.0210.1772-0.00160.1507-2.2076-19.2237-40.6404
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1chain 'A' and (resid 0 through 57 )
2X-RAY DIFFRACTION2chain 'A' and (resid 58 through 126 )
3X-RAY DIFFRACTION3chain 'A' and (resid 127 through 168 )
4X-RAY DIFFRACTION4chain 'B' and (resid 1 through 37 )
5X-RAY DIFFRACTION5chain 'B' and (resid 38 through 57 )
6X-RAY DIFFRACTION6chain 'B' and (resid 58 through 74 )
7X-RAY DIFFRACTION7chain 'B' and (resid 75 through 116 )
8X-RAY DIFFRACTION8chain 'B' and (resid 117 through 137 )
9X-RAY DIFFRACTION9chain 'B' and (resid 138 through 151 )
10X-RAY DIFFRACTION10chain 'B' and (resid 152 through 168 )

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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