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- PDB-8udv: The X-RAY co-crystal structure of human FGFR3 V555M and Compound 17 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8udv
タイトルThe X-RAY co-crystal structure of human FGFR3 V555M and Compound 17
要素Fibroblast growth factor receptor 3
キーワードTRANSFERASE/INHIBITOR / FGFR inhibitor / Covalent Drug / KIN-3248 / alteration / mutation / structure-based drug design / kinase inhibitor / signaling / proliferation / TRANSFERASE / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


fibroblast growth factor receptor apoptotic signaling pathway / t(4;14) translocations of FGFR3 / negative regulation of developmental growth / Signaling by FGFR3 fusions in cancer / bone maturation / chondrocyte proliferation / endochondral bone growth / FGFR3b ligand binding and activation / Signaling by activated point mutants of FGFR3 / FGFR3c ligand binding and activation ...fibroblast growth factor receptor apoptotic signaling pathway / t(4;14) translocations of FGFR3 / negative regulation of developmental growth / Signaling by FGFR3 fusions in cancer / bone maturation / chondrocyte proliferation / endochondral bone growth / FGFR3b ligand binding and activation / Signaling by activated point mutants of FGFR3 / FGFR3c ligand binding and activation / Phospholipase C-mediated cascade; FGFR3 / fibroblast growth factor receptor activity / endochondral ossification / positive regulation of phospholipase activity / bone morphogenesis / PI-3K cascade:FGFR3 / fibroblast growth factor binding / bone mineralization / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / PI3K Cascade / fibroblast growth factor receptor signaling pathway / chondrocyte differentiation / SHC-mediated cascade:FGFR3 / FRS-mediated FGFR3 signaling / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / transport vesicle / Signaling by FGFR3 in disease / skeletal system development / Negative regulation of FGFR3 signaling / receptor protein-tyrosine kinase / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / MAPK cascade / PIP3 activates AKT signaling / cell-cell signaling / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / RAF/MAP kinase cascade / protein tyrosine kinase activity / positive regulation of MAPK cascade / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / receptor complex / phosphorylation / positive regulation of cell population proliferation / Golgi apparatus / cell surface / endoplasmic reticulum / extracellular region / ATP binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Fibroblast growth factor receptor 3 transmembrane domain / Fibroblast growth factor receptor family / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. ...Fibroblast growth factor receptor 3 transmembrane domain / Fibroblast growth factor receptor family / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Fibroblast growth factor receptor 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.348 Å
データ登録者Tyhonas, J.S. / Arnold, L.D. / Cox, J. / Franovic, A. / Gardiner, E. / Grandinetti, K. / Kania, R. / Kanouni, T. / Lardy, M. / Li, C. ...Tyhonas, J.S. / Arnold, L.D. / Cox, J. / Franovic, A. / Gardiner, E. / Grandinetti, K. / Kania, R. / Kanouni, T. / Lardy, M. / Li, C. / Martin, E.S. / Miller, N. / Mohan, A. / Murphy, E.A. / Perez, M. / Soroceanu, L. / Timple, N. / Uryu, S. / Womble, S. / Kaldor, S.W.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery of KIN-3248, An Irreversible, Next Generation FGFR Inhibitor for the Treatment of Advanced Tumors Harboring FGFR2 and/or FGFR3 Gene Alterations.
著者: Tyhonas, J.S. / Arnold, L.D. / Cox, J.M. / Franovic, A. / Gardiner, E. / Grandinetti, K. / Kania, R. / Kanouni, T. / Lardy, M. / Li, C. / Martin, E.S. / Miller, N. / Mohan, A. / Murphy, E.A. ...著者: Tyhonas, J.S. / Arnold, L.D. / Cox, J.M. / Franovic, A. / Gardiner, E. / Grandinetti, K. / Kania, R. / Kanouni, T. / Lardy, M. / Li, C. / Martin, E.S. / Miller, N. / Mohan, A. / Murphy, E.A. / Perez, M. / Soroceanu, L. / Timple, N. / Uryu, S. / Womble, S. / Kaldor, S.W.
履歴
登録2023年9月29日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年2月7日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年2月21日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Fibroblast growth factor receptor 3
B: Fibroblast growth factor receptor 3
C: Fibroblast growth factor receptor 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)103,62914
ポリマ－101,3223
非ポリマー2,30711
水6,720373
1
A: Fibroblast growth factor receptor 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,5865
ポリマ－33,7741
非ポリマー8124
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Fibroblast growth factor receptor 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,4904
ポリマ－33,7741
非ポリマー7163
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
C: Fibroblast growth factor receptor 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,5525
ポリマ－33,7741
非ポリマー7784
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)170.664, 54.513, 128.718
Angle α, β, γ (deg.)90, 120.22, 90
Int Tables number5
Space group name H-MC121
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-1001-

SO4

21B-801-

SO4

-
要素

#1: タンパク質 Fibroblast growth factor receptor 3 / FGFR-3


分子量: 33774.078 Da / 分子数: 3 / 断片: kinase domain
変異: V555M and residues 572-585 (Uniprot numbering) replaced by Ser-Gly
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FGFR3, JTK4 / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P22607, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-WIQ / 3-[(6-chloro-1-cyclopropyl-1H-benzimidazol-5-yl)ethynyl]-1-[(3S,5S)-5-(methoxymethyl)-1-(prop-2-enoyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(methylamino)-1H-pyrazole-4-carboxamide


分子量: 524.014 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C26H30ClN7O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 373 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.76 Å3/Da / 溶媒含有率: 55.49 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 0.10 M BIS-TRIS/HCl pH 6.50, 0.20 M (NH4)2SO4, 25.00 % (w/v) PEG 3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SSRF / ビームライン: BL10U2 / 波長: 0.9792 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年11月16日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9792 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.348→34.74 Å / Num. obs: 42440 / % possible obs: 98.3 % / 冗長度: 2.8 % / Biso Wilson estimate: 37.88 Å2 / CC1/2: 0.99 / Rmerge(I) obs: 0.09 / Rpim(I) all: 0.07 / Rrim(I) all: 0.12 / Net I/σ(I): 8.8
反射 シェル解像度: 2.348→2.43 Å / 冗長度: 2.6 % / Rmerge(I) obs: 0.64 / Mean I/σ(I) obs: 2.3 / Num. unique obs: 4114 / CC1/2: 0.47 / Rpim(I) all: 0.49 / Rrim(I) all: 0.81 / % possible all: 96.2

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.8精密化
autoPROC1.1.7データ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.348→34.74 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.903 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.882 / 交差検証法: THROUGHOUT / SU R Blow DPI: 0.411 / SU Rfree Blow DPI: 0.252
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2612 2148 -RANDOM
Rwork0.2362 ---
obs0.2374 42158 97.6 %-
原子変位パラメータBiso mean: 39.38 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--2.2682 Å20 Å2-2.0697 Å2
2---8.906 Å20 Å2
3---11.1743 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.35 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.348→34.74 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数6544 0 150 373 7067
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.00613454HARMONIC3
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.0124369HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d4030SINUSOIDAL5
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes2054HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it6830HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion850SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance1HARMONIC1
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact10685SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.24
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion13.81
LS精密化 シェル解像度: 2.35→2.36 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3035 54 -
Rwork0.2955 --
obs0.296 844 91.19 %
精密化 TLS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.571-0.26430.3030.2228-0.36781.1170.01310.0133-0.00280.0133-0.0066-0.0403-0.0028-0.0403-0.0065-0.02890.00420.0125-0.0647-0.0235-0.0276-41.128624.660129.0983
20.4175-0.1456-0.07771.54160.84290.91960.00330.02980.03230.0298-0.0022-0.08180.0323-0.0818-0.0011-0.07960.00440.0258-0.04230.0183-0.0333-69.604611.950412.3711
30.838-0.22090.42790.10440.30951.3726-0.0263-0.00710.0732-0.00710.07090.04660.07320.0466-0.0445-0.04680.07820.0129-0.0176-0.0118-0.0617-7.860412.00735.4852
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|459 - A|742 }A459 - 742
2X-RAY DIFFRACTION2{ B|455 - B|743 }B455 - 743
3X-RAY DIFFRACTION3{ C|459 - C|742 }C459 - 742

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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