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- PDB-8u0h: Crystal structure of PTPN2 with a PROTAC -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8u0h
タイトルCrystal structure of PTPN2 with a PROTAC
要素PTPN2
キーワードHYDROLASE / protein tyrosine phosphatase / degrader / PROTAC
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of interleukin-2-mediated signaling pathway / negative regulation of interleukin-4-mediated signaling pathway / negative regulation of positive thymic T cell selection / positive regulation of PERK-mediated unfolded protein response / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor-beta signaling pathway / negative regulation of macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / negative regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / negative regulation of macrophage differentiation / regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of chemotaxis ...negative regulation of interleukin-2-mediated signaling pathway / negative regulation of interleukin-4-mediated signaling pathway / negative regulation of positive thymic T cell selection / positive regulation of PERK-mediated unfolded protein response / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor-beta signaling pathway / negative regulation of macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / negative regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / negative regulation of macrophage differentiation / regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of chemotaxis / negative regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / positive regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / Interleukin-37 signaling / syntaxin binding / negative regulation of type I interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of T cell receptor signaling pathway / STAT family protein binding / regulation of hepatocyte growth factor receptor signaling pathway / insulin receptor recycling / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / negative regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment / negative regulation of lipid storage / T cell differentiation / non-membrane spanning protein tyrosine phosphatase activity / peptidyl-tyrosine dephosphorylation / negative regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / Regulation of IFNG signaling / positive regulation of gluconeogenesis / negative regulation of insulin receptor signaling pathway / B cell differentiation / protein-tyrosine-phosphatase / erythrocyte differentiation / protein tyrosine phosphatase activity / endosome lumen / PKR-mediated signaling / Negative regulation of MET activity / receptor tyrosine kinase binding / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / negative regulation of inflammatory response / integrin binding / insulin receptor signaling pathway / glucose homeostasis / negative regulation of cell population proliferation / protein kinase binding / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / endoplasmic reticulum / nucleoplasm / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-1/2 / : / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain motif / Tyrosine specific protein phosphatases active site. / Protein-tyrosine phosphatase, active site ...Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-1/2 / : / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain motif / Tyrosine specific protein phosphatases active site. / Protein-tyrosine phosphatase, active site / Tyrosine-specific protein phosphatases domain / Tyrosine specific protein phosphatases domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase-like
類似検索 - ドメイン・相同性
ACETATE ION / : / Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.93 Å
データ登録者Jain, R. / Longenecker, K. / Qiu, W.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Commun Chem / 年: 2024
タイトル: Mechanistic insights into a heterobifunctional degrader-induced PTPN2/N1 complex.
著者: Qi Hao / Manoj K Rathinaswamy / Kelly L Klinge / Matthew Bratkowski / Amirhossein Mafi / Christina K Baumgartner / Keith M Hamel / Gesine K Veits / Rinku Jain / Claudio Catalano / Mark ...著者: Qi Hao / Manoj K Rathinaswamy / Kelly L Klinge / Matthew Bratkowski / Amirhossein Mafi / Christina K Baumgartner / Keith M Hamel / Gesine K Veits / Rinku Jain / Claudio Catalano / Mark Fitzgerald / Alexander W Hird / Eunice Park / Harit U Vora / James A Henderson / Kenton Longenecker / Charles W Hutchins / Wei Qiu / Giovanna Scapin / Qi Sun / Vincent S Stoll / Chaohong Sun / Ping Li / Dan Eaton / David Stokoe / Stewart L Fisher / Christopher G Nasveschuk / Marcia Paddock / Michael E Kort /
要旨: PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2, or TC-PTP) and PTPN1 are attractive immuno-oncology targets, with the deletion of Ptpn1 and Ptpn2 improving response to immunotherapy in ...PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2, or TC-PTP) and PTPN1 are attractive immuno-oncology targets, with the deletion of Ptpn1 and Ptpn2 improving response to immunotherapy in disease models. Targeted protein degradation has emerged as a promising approach to drug challenging targets including phosphatases. We developed potent PTPN2/N1 dual heterobifunctional degraders (Cmpd-1 and Cmpd-2) which facilitate efficient complex assembly with E3 ubiquitin ligase CRL4, and mediate potent PTPN2/N1 degradation in cells and mice. To provide mechanistic insights into the cooperative complex formation introduced by degraders, we employed a combination of structural approaches. Our crystal structure reveals how PTPN2 is recognized by the tri-substituted thiophene moiety of the degrader. We further determined a high-resolution structure of DDB1-CRBN/Cmpd-1/PTPN2 using single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM). This structure reveals that the degrader induces proximity between CRBN and PTPN2, albeit the large conformational heterogeneity of this ternary complex. The molecular dynamic (MD)-simulations constructed based on the cryo-EM structure exhibited a large rigid body movement of PTPN2 and illustrated the dynamic interactions between PTPN2 and CRBN. Together, our study demonstrates the development of PTPN2/N1 heterobifunctional degraders with potential applications in cancer immunotherapy. Furthermore, the developed structural workflow could help to understand the dynamic nature of degrader-induced cooperative ternary complexes.
履歴
登録2023年8月29日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年9月4日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: PTPN2
B: PTPN2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)78,0287
ポリマ－75,9322
非ポリマー2,0965
水6,936385
1
A: PTPN2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)39,0264
ポリマ－37,9661
非ポリマー1,0603
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: PTPN2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)39,0033
ポリマ－37,9661
非ポリマー1,0372
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)77.180, 126.510, 150.210
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number20
Space group name H-MC2221
Space group name HallC2c2
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x,-y,-z
#3: -x,y,-z+1/2
#4: -x,-y,z+1/2
#5: x+1/2,y+1/2,z
#6: x+1/2,-y+1/2,-z
#7: -x+1/2,y+1/2,-z+1/2
#8: -x+1/2,-y+1/2,z+1/2
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-803-

NA

21A-1065-

HOH

31B-1007-

HOH

-
要素

#1: タンパク質 PTPN2 / Mer tyrosine kinase domain / Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 / T-cell protein- ...Mer tyrosine kinase domain / Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 / T-cell protein-tyrosine phosphatase / TCPTP


分子量: 37966.000 Da / 分子数: 2 / 断片: UNP residues 1-314 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PTPN2, PTPT / 細胞株 (発現宿主): sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P17706, protein-tyrosine-phosphatase
#2: 化合物 ChemComp-UB0 / (5P)-3-(carboxymethoxy)-4-chloro-5-(3-{[(4S)-1-({3-[2-(4-{3-[(3R)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl}piperidin-1-yl)acetamido]phenyl}methanesulfonyl)-2,2-dimethylpiperidin-4-yl]amino}phenyl)thiophene-2-carboxylic acid


分子量: 977.497 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C46H49ClN6O12S2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-ACT / ACETATE ION / 酢酸イオン


分子量: 59.044 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H3O2
#4: 化合物 ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン


分子量: 22.990 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Na
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 385 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.41 Å3/Da / 溶媒含有率: 49.06 %
結晶化温度: 296 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.9
詳細: 0.49M Sodium phosphate monobasic monohydrate, 0.91M Potassium phosphate dibasic

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年4月10日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.93→38.59 Å / Num. obs: 365575 / % possible obs: 99.985 % / 冗長度: 6.6 % / Biso Wilson estimate: 32.32 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.06263 / Net I/σ(I): 17.22
反射 シェル解像度: 1.93→1.999 Å / Rmerge(I) obs: 0.6897 / Num. unique obs: 5493 / CC1/2: 0.829

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
autoPROCデータ削減
XSCALEデータスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.93→38.59 Å / SU ML: 0.2177 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 19.3519
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.1917 2780 5.01 %
Rwork0.1726 52705 -
obs0.1735 55485 99.86 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 38.32 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.93→38.59 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4558 0 143 385 5086
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.01824881
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.7196643
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.1158702
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.011936
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d14.77311902
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.93-1.960.32711270.2782601X-RAY DIFFRACTION99.89
1.96-20.28541160.24492653X-RAY DIFFRACTION99.96
2-2.040.24371460.22642606X-RAY DIFFRACTION99.96
2.04-2.080.25021460.2142576X-RAY DIFFRACTION99.89
2.08-2.120.25971580.20182593X-RAY DIFFRACTION99.93
2.12-2.170.20531480.19312616X-RAY DIFFRACTION100
2.17-2.230.20571450.19322586X-RAY DIFFRACTION99.96
2.23-2.290.21941510.19312596X-RAY DIFFRACTION99.93
2.29-2.350.20161300.18642642X-RAY DIFFRACTION99.82
2.36-2.430.22081380.19642617X-RAY DIFFRACTION99.96
2.43-2.520.24141530.19362584X-RAY DIFFRACTION99.82
2.52-2.620.22181390.18132620X-RAY DIFFRACTION99.86
2.62-2.740.22421260.18872683X-RAY DIFFRACTION99.96
2.74-2.880.1851690.18342591X-RAY DIFFRACTION99.96
2.88-3.060.2141220.18582656X-RAY DIFFRACTION99.93
3.06-3.30.18421170.1732645X-RAY DIFFRACTION99.68
3.3-3.630.18131290.15332663X-RAY DIFFRACTION99.71
3.63-4.160.15521580.14452668X-RAY DIFFRACTION99.89
4.16-5.230.12521320.13762698X-RAY DIFFRACTION99.68
5.23-38.590.20421300.16852811X-RAY DIFFRACTION99.49

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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