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- PDB-8tgd: STX-478, a Mutant-Selective, Allosteric Inhibitor bound to H1047R... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8tgd
タイトルSTX-478, a Mutant-Selective, Allosteric Inhibitor bound to H1047R PI3Kalpha
要素(Phosphatidylinositol ...) x 2
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERSE INHIBITOR / Kinase / Inhibitor / TRANSFERASE / TRANSFERASE-TRANSFERSE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


perinuclear endoplasmic reticulum membrane / response to muscle inactivity / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / negative regulation of actin filament depolymerization / phosphatidylinositol kinase activity / response to L-leucine / regulation of actin filament organization / response to butyrate / phosphatidylinositol 3-kinase regulator activity / IRS-mediated signalling ...perinuclear endoplasmic reticulum membrane / response to muscle inactivity / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / negative regulation of actin filament depolymerization / phosphatidylinositol kinase activity / response to L-leucine / regulation of actin filament organization / response to butyrate / phosphatidylinositol 3-kinase regulator activity / IRS-mediated signalling / positive regulation of focal adhesion disassembly / cellular response to hydrostatic pressure / phosphatidylinositol 3-kinase activator activity / autosome genomic imprinting / interleukin-18-mediated signaling pathway / PI3K events in ERBB4 signaling / myeloid leukocyte migration / 1-phosphatidylinositol-3-kinase regulator activity / phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit binding / neurotrophin TRKA receptor binding / Activated NTRK2 signals through PI3K / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / positive regulation of protein localization to membrane / Activated NTRK3 signals through PI3K / negative regulation of fibroblast apoptotic process / cis-Golgi network / ErbB-3 class receptor binding / kinase activator activity / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / vasculature development / transmembrane receptor protein tyrosine kinase adaptor activity / regulation of cellular respiration / RHOF GTPase cycle / Signaling by cytosolic FGFR1 fusion mutants / RHOD GTPase cycle / cardiac muscle cell contraction / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / phosphatidylinositol 3-kinase complex / enzyme-substrate adaptor activity / Nephrin family interactions / anoikis / Signaling by LTK in cancer / Costimulation by the CD28 family / RND1 GTPase cycle / Signaling by LTK / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / relaxation of cardiac muscle / MET activates PI3K/AKT signaling / positive regulation of leukocyte migration / PI3K/AKT activation / RND2 GTPase cycle / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / positive regulation of filopodium assembly / RND3 GTPase cycle / growth hormone receptor signaling pathway / vascular endothelial growth factor signaling pathway / phosphatidylinositol 3-kinase / negative regulation of stress fiber assembly / insulin binding / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / natural killer cell mediated cytotoxicity / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / RHOV GTPase cycle / negative regulation of cell-matrix adhesion / Signaling by ALK / negative regulation of macroautophagy / RHOB GTPase cycle / GP1b-IX-V activation signalling / PI-3K cascade:FGFR2 / PI-3K cascade:FGFR3 / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / protein kinase activator activity / PI-3K cascade:FGFR4 / response to dexamethasone / PI-3K cascade:FGFR1 / RHOC GTPase cycle / RHOJ GTPase cycle / negative regulation of osteoclast differentiation / intracellular glucose homeostasis / phosphatidylinositol-mediated signaling / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / RHOU GTPase cycle / CDC42 GTPase cycle / PI3K events in ERBB2 signaling / negative regulation of anoikis / PI3K Cascade / RET signaling / intercalated disc / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / T cell differentiation / RHOG GTPase cycle / regulation of multicellular organism growth / extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / endothelial cell migration / positive regulation of TOR signaling / RHOA GTPase cycle
類似検索 - 分子機能
PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain ...PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain / RhoGAP domain / Rho GTPase-activating proteins domain profile. / GTPase-activator protein for Rho-like GTPases / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / Phosphoinositide 3-kinase C2 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / Rho GTPase activation protein / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / C2 domain superfamily / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / Src homology 3 domains / SH2 domain superfamily / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-X3N / Chem-ZWE / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / フーリエ合成 / 解像度: 2.928 Å
データ登録者Hilbert, B. / Brooijmans, N. / Buckbinder, L. / St.Jean Jr., D.J.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Cancer Discov / 年: 2023
タイトル: STX-478, a Mutant-Selective, Allosteric PI3K alpha Inhibitor Spares Metabolic Dysfunction and Improves Therapeutic Response in PI3K alpha-Mutant Xenografts.
著者: Buckbinder, L. / St Jean Jr., D.J. / Tieu, T. / Ladd, B. / Hilbert, B. / Wang, W. / Alltucker, J.T. / Manimala, S. / Kryukov, G.V. / Brooijmans, N. / Dowdell, G. / Jonsson, P. / Huff, M. / ...著者: Buckbinder, L. / St Jean Jr., D.J. / Tieu, T. / Ladd, B. / Hilbert, B. / Wang, W. / Alltucker, J.T. / Manimala, S. / Kryukov, G.V. / Brooijmans, N. / Dowdell, G. / Jonsson, P. / Huff, M. / Guzman-Perez, A. / Jackson, E.L. / Goncalves, M.D. / Stuart, D.D.
履歴
登録2023年7月12日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年9月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年11月8日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
B: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
C: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
D: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)321,75621
ポリマ－319,3324
非ポリマー2,42417
水2,522140
1
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
B: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)161,09514
ポリマ－159,6662
非ポリマー1,42912
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area8020 Å2
ΔGint10 kcal/mol
Surface area57150 Å2
手法PISA
2
C: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
D: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)160,6617
ポリマ－159,6662
非ポリマー9955
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area6330 Å2
ΔGint-12 kcal/mol
Surface area56280 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)86.154, 124.502, 165.418
Angle α, β, γ (deg.)90, 92.86, 90
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

-
要素

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Phosphatidylinositol ... , 2種, 4分子 ACBD

#1: タンパク質 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform / PI3-kinase subunit alpha / PI3K-alpha / PI3Kalpha / PtdIns-3-kinase subunit alpha / ...PI3-kinase subunit alpha / PI3K-alpha / PI3Kalpha / PtdIns-3-kinase subunit alpha / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit alpha / PtdIns-3-kinase subunit p110-alpha / p110alpha / Phosphoinositide 3-kinase alpha / Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide / Serine/threonine protein kinase PIK3CA


分子量: 124464.047 Da / 分子数: 2 / 変異: H1047R / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3CA
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P42336, phosphatidylinositol 3-kinase, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: タンパク質 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha / PI3-kinase regulatory subunit alpha / PI3K regulatory subunit alpha / PtdIns-3-kinase regulatory ...PI3-kinase regulatory subunit alpha / PI3K regulatory subunit alpha / PtdIns-3-kinase regulatory subunit alpha / Phosphatidylinositol 3-kinase 85 kDa regulatory subunit alpha / PI3-kinase subunit p85-alpha / PtdIns-3-kinase regulatory subunit p85-alpha


分子量: 35201.758 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3R1, GRB1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P27986

-
非ポリマー , 4種, 157分子

#3: 化合物
ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 13 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#4: 化合物 ChemComp-X3N / N~2~-{(4S,11aP)-2-[(4S)-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl}-L-alaninamide


分子量: 407.371 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H19F2N5O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-ZWE / N-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N'-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)-2,2,2-trifluoroethyl]urea


分子量: 401.291 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H12F5N5O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 140 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.98 Å3/Da / 溶媒含有率: 58.74 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6.8 / 詳細: 0.5 M NaCl, 0.1 M MES-NaOH pH 6.8, 5% w/v PEG 3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: MASSIF-1 / 波長: 0.965459 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 2M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年9月9日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.965459 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.928→34.42 Å / Num. obs: 55994 / % possible obs: 94.1 % / 冗長度: 4.78 % / CC1/2: 0.998 / Rmerge(I) obs: 0.0967 / Rpim(I) all: 0.0486 / Rrim(I) all: 0.1087 / Net I/σ(I): 11.52
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsMean I/σ(I) obsNum. unique obsCC1/2Rpim(I) allRrim(I) all% possible all
6.985-34.424.410.029732.4755990.9990.01510.033599.5
5.541-6.9854.790.07118.8556000.9950.03610.08100
4.836-5.5414.930.074418.1655980.9950.03690.083499.9
4.391-4.8364.330.084214.9156010.9930.04510.09699.5
4.074-4.3914.650.127211.1955980.9880.06550.143899.9
3.833-4.0744.860.21767.3655990.970.10880.244399.9
3.641-3.8334.910.3285.2356000.9290.16290.3677100
3.481-3.6414.970.55973.256000.8410.2750.625999.9
3.335-3.4815.010.83892.155990.6820.41180.937992.3
2.928-3.3354.960.98671.7256000.5820.48731.103965.3

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.8精密化
XDS20170601データ削減
STARANISO2.3.77データスケーリング
BUSTER2.11.8位相決定
BUSTER2.11.8精密化
精密化構造決定の手法: フーリエ合成 / 解像度: 2.928→34.42 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.938 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.908 / 交差検証法: THROUGHOUT / SU Rfree Blow DPI: 0.479
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2516 2840 -RANDOM
Rwork0.2175 ---
obs0.2192 55994 74.5 %-
原子変位パラメータBiso mean: 132.68 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--9.9998 Å20 Å20.4243 Å2
2--4.7415 Å20 Å2
3---5.2583 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.44 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.928→34.42 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数20845 0 166 140 21151
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.00842332HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.8976498HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d12781SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes6607HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it21483HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion2704SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact33615SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.38
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion15.26
LS精密化 シェル解像度: 2.93→3.13 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.377 68 -
Rwork0.3077 --
obs0.3118 1120 8.15 %
精密化 TLS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.40590.15070.29950.95970.14220.4921-0.020.0420.0970.0420.00250.02850.0970.02850.0175-0.3024-0.04110.03630.0182-0.08510.161815.8098-16.200679.6458
20.86140.1236-1.03891.3508-1.7631.4285-0.1417-0.00410.0672-0.0041-0.00710.25780.06720.25780.14880.0662-0.1050.0007-0.02180.056-0.00936.1076-40.499476.0895
30.6375-0.5057-0.4530.86720.3291.66080.1961-0.2474-0.4813-0.2474-0.078-0.2235-0.4813-0.2235-0.11810.24820.1577-0.0777-0.16-0.1105-0.313114.5018-1.8623152.894
42.61640.7081-1.85352.2807-2.64194.1314-0.1568-0.3462-0.5676-0.3462-0.1492-0.4517-0.5676-0.45170.3060.30860.1594-0.0359-0.0609-0.1442-0.13485.75622.9326148.9127
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A2 - 1063
2X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A1501 - 2002
3X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B327 - 586
4X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }C2 - 1061
5X-RAY DIFFRACTION3{ C|* }C1501 - 2002
6X-RAY DIFFRACTION4{ D|* }D327 - 586

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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