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万見
- PDB-8tdu: STX-478, a Mutant-Selective, Allosteric Inhibitor bound to PI3Kalpha -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8tdu
タイトルSTX-478, a Mutant-Selective, Allosteric Inhibitor bound to PI3Kalpha
要素
  • Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
  • Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / Kinase / Inhibitor / TRANSFERASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


perinuclear endoplasmic reticulum membrane / response to muscle inactivity / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / negative regulation of actin filament depolymerization / phosphatidylinositol kinase activity / response to L-leucine / regulation of actin filament organization / response to butyrate / phosphatidylinositol 3-kinase regulator activity / IRS-mediated signalling ...perinuclear endoplasmic reticulum membrane / response to muscle inactivity / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / negative regulation of actin filament depolymerization / phosphatidylinositol kinase activity / response to L-leucine / regulation of actin filament organization / response to butyrate / phosphatidylinositol 3-kinase regulator activity / IRS-mediated signalling / positive regulation of focal adhesion disassembly / cellular response to hydrostatic pressure / phosphatidylinositol 3-kinase activator activity / autosome genomic imprinting / interleukin-18-mediated signaling pathway / PI3K events in ERBB4 signaling / myeloid leukocyte migration / 1-phosphatidylinositol-3-kinase regulator activity / phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit binding / neurotrophin TRKA receptor binding / Activated NTRK2 signals through PI3K / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / positive regulation of protein localization to membrane / Activated NTRK3 signals through PI3K / negative regulation of fibroblast apoptotic process / cis-Golgi network / ErbB-3 class receptor binding / kinase activator activity / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / vasculature development / transmembrane receptor protein tyrosine kinase adaptor activity / regulation of cellular respiration / RHOF GTPase cycle / Signaling by cytosolic FGFR1 fusion mutants / RHOD GTPase cycle / cardiac muscle cell contraction / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / phosphatidylinositol 3-kinase complex / enzyme-substrate adaptor activity / Nephrin family interactions / anoikis / Signaling by LTK in cancer / Costimulation by the CD28 family / RND1 GTPase cycle / Signaling by LTK / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / relaxation of cardiac muscle / MET activates PI3K/AKT signaling / positive regulation of leukocyte migration / PI3K/AKT activation / RND2 GTPase cycle / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / positive regulation of filopodium assembly / RND3 GTPase cycle / growth hormone receptor signaling pathway / vascular endothelial growth factor signaling pathway / phosphatidylinositol 3-kinase / negative regulation of stress fiber assembly / insulin binding / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / natural killer cell mediated cytotoxicity / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / RHOV GTPase cycle / negative regulation of cell-matrix adhesion / Signaling by ALK / negative regulation of macroautophagy / RHOB GTPase cycle / GP1b-IX-V activation signalling / PI-3K cascade:FGFR2 / PI-3K cascade:FGFR3 / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / protein kinase activator activity / PI-3K cascade:FGFR4 / response to dexamethasone / PI-3K cascade:FGFR1 / RHOC GTPase cycle / RHOJ GTPase cycle / negative regulation of osteoclast differentiation / intracellular glucose homeostasis / phosphatidylinositol-mediated signaling / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / RHOU GTPase cycle / CDC42 GTPase cycle / PI3K events in ERBB2 signaling / negative regulation of anoikis / PI3K Cascade / RET signaling / intercalated disc / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / T cell differentiation / RHOG GTPase cycle / regulation of multicellular organism growth / extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / endothelial cell migration / positive regulation of TOR signaling / RHOA GTPase cycle
類似検索 - 分子機能
PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain ...PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain / RhoGAP domain / Rho GTPase-activating proteins domain profile. / GTPase-activator protein for Rho-like GTPases / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / Phosphoinositide 3-kinase C2 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / Rho GTPase activation protein / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / C2 domain superfamily / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / Src homology 3 domains / SH2 domain superfamily / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-X3N / Chem-ZWE / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.11 Å
データ登録者Hilbert, B.J. / Brooijmans, N. / Buckbinder, L. / St.Jean Jr., D.J.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Cancer Discov / 年: 2023
タイトル: STX-478, a Mutant-Selective, Allosteric PI3K alpha Inhibitor Spares Metabolic Dysfunction and Improves Therapeutic Response in PI3K alpha-Mutant Xenografts.
著者: Buckbinder, L. / St Jean Jr., D.J. / Tieu, T. / Ladd, B. / Hilbert, B. / Wang, W. / Alltucker, J.T. / Manimala, S. / Kryukov, G.V. / Brooijmans, N. / Dowdell, G. / Jonsson, P. / Huff, M. / ...著者: Buckbinder, L. / St Jean Jr., D.J. / Tieu, T. / Ladd, B. / Hilbert, B. / Wang, W. / Alltucker, J.T. / Manimala, S. / Kryukov, G.V. / Brooijmans, N. / Dowdell, G. / Jonsson, P. / Huff, M. / Guzman-Perez, A. / Jackson, E.L. / Goncalves, M.D. / Stuart, D.D.
履歴
登録2023年7月5日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年9月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年11月8日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
C: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
D: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
B: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)320,9118
ポリマ－319,2944
非ポリマー1,6174
水81145
1
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
B: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)160,4554
ポリマ－159,6472
非ポリマー8092
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area5540 Å2
ΔGint-21 kcal/mol
Surface area58270 Å2
手法PISA
2
C: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
D: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)160,4554
ポリマ－159,6472
非ポリマー8092
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area5690 Å2
ΔGint-19 kcal/mol
Surface area57690 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)86.340, 124.720, 165.840
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 92.80, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform / PI3-kinase subunit alpha / PI3K-alpha / PI3Kalpha / PtdIns-3-kinase subunit alpha / ...PI3-kinase subunit alpha / PI3K-alpha / PI3Kalpha / PtdIns-3-kinase subunit alpha / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit alpha / PtdIns-3-kinase subunit p110-alpha / p110alpha / Phosphoinositide 3-kinase alpha / Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide / Serine/threonine protein kinase PIK3CA


分子量: 124445.000 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3CA / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
参照: UniProt: P42336, phosphatidylinositol 3-kinase, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: タンパク質 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha / PI3-kinase regulatory subunit alpha / PI3K regulatory subunit alpha / PtdIns-3-kinase regulatory ...PI3-kinase regulatory subunit alpha / PI3K regulatory subunit alpha / PtdIns-3-kinase regulatory subunit alpha / Phosphatidylinositol 3-kinase 85 kDa regulatory subunit alpha / PI3-kinase subunit p85-alpha / PtdIns-3-kinase regulatory subunit p85-alpha


分子量: 35201.758 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3R1, GRB1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P27986
#3: 化合物 ChemComp-X3N / N~2~-{(4S,11aP)-2-[(4S)-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl}-L-alaninamide


分子量: 407.371 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H19F2N5O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-ZWE / N-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N'-[(1R)-1-(5,7-difluoro-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)-2,2,2-trifluoroethyl]urea


分子量: 401.291 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H12F5N5O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 45 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.79 Å3/Da / 溶媒含有率: 55.96 %
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法 / 詳細: 0.1 M MES pH 6.8, 500mM NaCl, 8% w/v PEG 3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL45XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: RIGAKU JUPITER 210 / 検出器: CCD / 日付: 2022年7月15日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3.11→48.77 Å / Num. obs: 63223 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 6.9 % / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.088 / Rpim(I) all: 0.036 / Rrim(I) all: 0.095 / Χ2: 1 / Net I/σ(I): 14.4
反射 シェル解像度: 3.11→3.19 Å / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 7.1 % / Rmerge(I) obs: 0.841 / Num. measured all: 31345 / Num. unique obs: 4440 / CC1/2: 0.786 / Rpim(I) all: 0.34 / Rrim(I) all: 0.908 / Χ2: 0.91 / Net I/σ(I) obs: 2.3

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0405精密化
Aimlessデータスケーリング
REFMAC位相決定
XDSデータ削減
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 3.11→48.77 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.946 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.913 / SU B: 22.969 / SU ML: 0.396 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R Free: 0.495 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.26653 3067 4.9 %RANDOM
Rwork0.20812 ---
obs0.21098 60150 99.95 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 106.05 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-4.54 Å2-0 Å20.33 Å2
2---1.95 Å2-0 Å2
3----2.62 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 3.11→48.77 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数20529 0 114 45 20688
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0030.01221109
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0020.01620167
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg0.971.65928490
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.3451.57846497
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.65452470
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg5.4225148
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.963103972
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0480.23071
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.0224370
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.024926
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it5.88310.4899931
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other5.87910.4899931
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it9.36618.84512384
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other9.36718.84512385
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it5.52810.92211178
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other5.52710.92311179
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other9.24719.94216107
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined13.206100.4223831
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other13.206100.4323831
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 3.11→3.19 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.376 228 -
Rwork0.313 4413 -
obs--99.94 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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