[日本語] English
万見
- PDB-8t1v: Crystal structure of orphan G protein-coupled receptor 6 with bou... -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8t1v
タイトルCrystal structure of orphan G protein-coupled receptor 6 with bound inverse agonist 3h
要素G-protein coupled receptor 6, Soluble cytochrome b562 chimera
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Orphan GPCR / GPR6 / BRIL / inverse agonist / IAG3h / LCP / APS / Parkinson's Disease
機能・相同性
機能・相同性情報


sphingosine-1-phosphate receptor activity / regulation of metabolic process / electron transport chain / G protein-coupled receptor activity / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / periplasmic space / electron transfer activity / G protein-coupled receptor signaling pathway / iron ion binding ...sphingosine-1-phosphate receptor activity / regulation of metabolic process / electron transport chain / G protein-coupled receptor activity / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / periplasmic space / electron transfer activity / G protein-coupled receptor signaling pathway / iron ion binding / heme binding / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
G protein-coupled receptor 6 / G protein-coupled receptor 3/6/12 orphan / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Soluble cytochrome b562 / G-protein coupled receptor 6
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Escherichia coli (大腸菌)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Barekatain, M. / Johansson, L. / Lam, J.H. / Sadybekov, A.V. / Han, G.W. / Popov, P. / Russo, J. / Bliesath, J. / Brice, N. / Beresford, M. ...Barekatain, M. / Johansson, L. / Lam, J.H. / Sadybekov, A.V. / Han, G.W. / Popov, P. / Russo, J. / Bliesath, J. / Brice, N. / Beresford, M. / Carlson, L. / Saikatendu, K.S. / Sun, H. / Murphy, S. / Monenschein, H. / Schiffer, H.H. / Lutomski, C. / Robinson, C.V. / Liu, Z. / Hua, T. / Katritch, V. / Cherezov, V.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35 GM127086 米国
引用ジャーナル: Sci Signal / 年: 2024
タイトル: Structural insights into the high basal activity and inverse agonism of the orphan receptor GPR6 implicated in Parkinson's disease.
著者: Mahta Barekatain / Linda C Johansson / Jordy H Lam / Hao Chang / Anastasiia V Sadybekov / Gye Won Han / Joseph Russo / Joshua Bliesath / Nicola L Brice / Mark B L Carlton / Kumar S Saikatendu ...著者: Mahta Barekatain / Linda C Johansson / Jordy H Lam / Hao Chang / Anastasiia V Sadybekov / Gye Won Han / Joseph Russo / Joshua Bliesath / Nicola L Brice / Mark B L Carlton / Kumar S Saikatendu / Hukai Sun / Sean T Murphy / Holger Monenschein / Hans H Schiffer / Petr Popov / Corinne A Lutomski / Carol V Robinson / Zhi-Jie Liu / Tian Hua / Vsevolod Katritch / Vadim Cherezov /
要旨: GPR6 is an orphan G protein-coupled receptor with high constitutive activity found in D2-type dopamine receptor-expressing medium spiny neurons of the striatopallidal pathway, which is aberrantly ...GPR6 is an orphan G protein-coupled receptor with high constitutive activity found in D2-type dopamine receptor-expressing medium spiny neurons of the striatopallidal pathway, which is aberrantly hyperactivated in Parkinson's disease. Here, we solved crystal structures of GPR6 without the addition of a ligand (a pseudo-apo state) and in complex with two inverse agonists, including CVN424, which improved motor symptoms in patients with Parkinson's disease in clinical trials. In addition, we obtained a cryo-electron microscopy structure of the signaling complex between GPR6 and its cognate G heterotrimer. The pseudo-apo structure revealed a strong density in the orthosteric pocket of GPR6 corresponding to a lipid-like endogenous ligand. A combination of site-directed mutagenesis, native mass spectrometry, and computer modeling suggested potential mechanisms for high constitutive activity and inverse agonism in GPR6 and identified a series of lipids and ions bound to the receptor. The structures and results obtained in this study could guide the rational design of drugs that modulate GPR6 signaling.
履歴
登録2023年6月4日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年12月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年12月18日Group: Data collection / Database references / Derived calculations
カテゴリ: citation / citation_author ...citation / citation_author / pdbx_struct_assembly / pdbx_struct_assembly_gen / pdbx_struct_assembly_prop / pdbx_struct_oper_list / struct_biol
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name / _pdbx_struct_assembly.details / _pdbx_struct_assembly.method_details / _pdbx_struct_assembly.oligomeric_count / _pdbx_struct_assembly.oligomeric_details / _pdbx_struct_assembly_gen.oper_expression

-
構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: G-protein coupled receptor 6, Soluble cytochrome b562 chimera
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)50,1513
ポリマ－49,7151
非ポリマー4352
水905
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)63.136, 63.136, 249.670
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number154
Space group name H-MP3221

-
要素

#1: タンパク質 G-protein coupled receptor 6, Soluble cytochrome b562 chimera / Sphingosine 1-phosphate receptor GPR6 / Cytochrome b-562


分子量: 49715.480 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト), (組換発現) Escherichia coli (大腸菌)
遺伝子: GPR6, cybC / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P46095, UniProt: P0ABE7
#2: 化合物 ChemComp-XY8 / 3-{4-[(2,4-difluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl}-7-methyl-N-(propan-2-yl)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-amine


分子量: 412.479 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H26F2N6 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン


分子量: 22.990 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 式: Na
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

-
実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.89 Å3/Da / 溶媒含有率: 57.43 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 脂質キュービック相法 / 詳細: NaCH3COO, PEG 400, NaCl, PPG P40

-
データ収集

回折平均測定温度: 123 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 23-ID-B / 波長: 1.0332 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年8月10日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.0332 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.6→50 Å / Num. obs: 14570 / % possible obs: 78.2 % / 冗長度: 6.6 % / CC1/2: 0.986 / Rmerge(I) obs: 0.147 / Net I/σ(I): 9.1
反射 シェル解像度: 2.6→2.69 Å / Rmerge(I) obs: 0.693 / Mean I/σ(I) obs: 1.4 / Num. unique obs: 467 / CC1/2: 0.819

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(1.20.1_4487: ???)精密化
PHASER位相決定
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.6→41.13 Å / SU ML: 0 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 49.85 / 位相誤差: 33.88 / 立体化学のターゲット値: TWIN_LSQ_F
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2576 676 5.09 %
Rwork0.2296 --
obs0.2327 13293 71.51 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.6→41.13 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2635 0 31 5 2671
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0022727
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.4423738
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.174919
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.031464
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.004458
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.6-2.80.3181480.325833X-RAY DIFFRACTION23
2.81-3.090.2585700.28651478X-RAY DIFFRACTION41
3.09-3.530.27291370.25263135X-RAY DIFFRACTION85
3.53-4.450.23242060.21513488X-RAY DIFFRACTION94
4.45-41.130.27142020.2233696X-RAY DIFFRACTION94
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.18680.24490.26051.87081.04092.6263-0.13760.1027-0.19340.20310.2533-0.34620.74420.79530.09580.14570.18970.07540.4177-0.01830.28216.348-3.902-1.875
21.31-0.6314-1.25710.37720.50041.3554-0.6236-0.20290.132-0.3910.2487-0.0192-0.21961.0293-0.09570.6362-0.3486-0.10410.81750.01690.53829.7110.547-48.707
31.90450.26780.29212.4947-0.1641.1264-0.07190.5318-0.5464-0.08570.0573-0.40571.2460.4647-0.1210.34770.17760.13250.2445-0.12170.27057.684-9.701-6.594
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1( CHAIN A AND RESID 68:256 )A68 - 256
2X-RAY DIFFRACTION2( CHAIN A AND RESID 1001:1106 )A1001 - 1106
3X-RAY DIFFRACTION3( CHAIN A AND RESID 270:900 )A270 - 900

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る