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万見
- PDB-8si7: Cryo-EM structure of TRPM7 in GDN detergent in complex with inhib... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8si7
タイトルCryo-EM structure of TRPM7 in GDN detergent in complex with inhibitor VER155008 in closed state
要素Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
キーワードMEMBRANE PROTEIN / transient receptor potential M family member 7 / TRP / channel / TRPM7 / TRP channels / magnesium channel / inhibitor / ligand / VER155008
機能・相同性
機能・相同性情報


intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / monoatomic cation homeostasis / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity ...intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / monoatomic cation homeostasis / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity / ruffle / protein tetramerization / calcium channel activity / memory / synaptic vesicle membrane / calcium ion transport / kinase activity / actin binding / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / positive regulation of apoptotic process / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / neuronal cell body / ATP binding / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 / MHCK/EF2 kinase / Alpha-kinase family / Alpha-type protein kinase domain profile. / Alpha-kinase family / TRPM, tetramerisation domain / TRPM, tetramerisation domain superfamily / Tetramerisation domain of TRPM / TRPM, SLOG domain / : ...Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 / MHCK/EF2 kinase / Alpha-kinase family / Alpha-type protein kinase domain profile. / Alpha-kinase family / TRPM, tetramerisation domain / TRPM, tetramerisation domain superfamily / Tetramerisation domain of TRPM / TRPM, SLOG domain / : / SLOG in TRPM / Ion transport domain / Ion transport protein / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-3FD / CHOLESTEROL / Chem-DU0 / Chem-POV / Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.59 Å
データ登録者Nadezhdin, K.D. / Neuberger, A. / Sobolevsky, A.I.
資金援助 米国, ドイツ, 5件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01 CA206573 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS083660 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS107253 米国
National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIH/NIAMS)R01 AR078814 米国
German Research Foundation (DFG)464295817 ドイツ
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Structural mechanisms of TRPM7 activation and inhibition.
著者: Kirill D Nadezhdin / Leonor Correia / Chamali Narangoda / Dhilon S Patel / Arthur Neuberger / Thomas Gudermann / Maria G Kurnikova / Vladimir Chubanov / Alexander I Sobolevsky /
要旨: The transient receptor potential channel TRPM7 is a master regulator of the organismal balance of divalent cations that plays an essential role in embryonic development, immune responses, cell ...The transient receptor potential channel TRPM7 is a master regulator of the organismal balance of divalent cations that plays an essential role in embryonic development, immune responses, cell mobility, proliferation, and differentiation. TRPM7 is implicated in neuronal and cardiovascular disorders, tumor progression and has emerged as a new drug target. Here we use cryo-EM, functional analysis, and molecular dynamics simulations to uncover two distinct structural mechanisms of TRPM7 activation by a gain-of-function mutation and by the agonist naltriben, which show different conformational dynamics and domain involvement. We identify a binding site for highly potent and selective inhibitors and show that they act by stabilizing the TRPM7 closed state. The discovered structural mechanisms provide foundations for understanding the molecular basis of TRPM7 channelopathies and drug development.
履歴
登録2023年4月14日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年5月17日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年5月24日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年10月23日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
B: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
C: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
D: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)632,95969
ポリマ－587,5564
非ポリマー45,40365
水2,810156
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 1種, 4分子 ABCD

#1: タンパク質
Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 / Channel-kinase 1 / Long transient receptor potential channel 7 / LTrpC-7 / LTrpC7 / Transient ...Channel-kinase 1 / Long transient receptor potential channel 7 / LTrpC-7 / LTrpC7 / Transient receptor potential-phospholipase C-interacting kinase / TRP-PLIK


分子量: 146888.875 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Trpm7, Chak, Ltrpc7 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q923J1, non-specific serine/threonine protein kinase

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非ポリマー , 6種, 221分子

#2: 化合物...
ChemComp-POV / (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / POPC


分子量: 760.076 Da / 分子数: 52 / 由来タイプ: 合成 / 式: C42H82NO8P / コメント: リン脂質*YM
#3: 化合物
ChemComp-3FD / 4-[[(2R,3S,4R,5R)-5-[6-amino-8-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-oxolan-2-yl]methoxymethyl]benzonitrile / VER-155008


分子量: 556.401 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H23Cl2N7O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#5: 化合物
ChemComp-DU0 / 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol


分子量: 516.752 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C32H52O5
#6: 化合物 ChemComp-CA / CALCIUM ION / カルシウムジカチオン


分子量: 40.078 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
#7: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 156 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: sample 1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.7 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: Human embryonic kidney 293 / プラスミド: pEG BacMam
緩衝液pH: 8
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1150 mMsodium chlorideNaCl1
220 mMtris(hydroxymethyl)aminomethane1
31 mMbeta-Mercaptoethanol1
40.01 %glyco-diosgenin1
50.1 mMVER1550081
試料濃度: 3 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: mouse TRPM7
試料支持グリッドのタイプ: C-flat-1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm / Cs: 2.7 mm
撮影平均露光時間: 2.5 sec. / 電子線照射量: 58 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 5989
画像スキャン横: 5760 / 縦: 4092

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC3.3.2粒子像選択
9PHENIX1.18モデル精密化
13cryoSPARC3.3.2３次元再構成
CTF補正タイプ: NONE
粒子像の選択選択した粒子像数: 1425193
3次元再構成解像度: 2.59 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 197764 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築空間: REAL
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.01180136
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d1.082145972
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d11.40531832
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0625692
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00611176

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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