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- PDB-8rq9: Crystal structure of PROTAC CFT-1297 in complex with CRBN-midi an... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8rq9
タイトルCrystal structure of PROTAC CFT-1297 in complex with CRBN-midi and BRD4(BD2)
要素
  • Bromodomain-containing protein 4
  • Protein cereblon
キーワードLIGASE / E3 ligase / PROTAC / TPD / targeted protein degradation
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / locomotory exploration behavior / RNA polymerase II C-terminal domain binding / negative regulation of DNA damage checkpoint / P-TEFb complex binding / positive regulation of Wnt signaling pathway / negative regulation by host of viral transcription / negative regulation of protein-containing complex assembly / positive regulation of T-helper 17 cell lineage commitment ...negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / locomotory exploration behavior / RNA polymerase II C-terminal domain binding / negative regulation of DNA damage checkpoint / P-TEFb complex binding / positive regulation of Wnt signaling pathway / negative regulation by host of viral transcription / negative regulation of protein-containing complex assembly / positive regulation of T-helper 17 cell lineage commitment / positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / histone reader activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / condensed nuclear chromosome / positive regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / transcription coregulator activity / lysine-acetylated histone binding / positive regulation of protein-containing complex assembly / p53 binding / chromosome / regulation of inflammatory response / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / transmembrane transporter binding / Potential therapeutics for SARS / transcription coactivator activity / transcription cis-regulatory region binding / protein ubiquitination / chromatin remodeling / DNA damage response / chromatin binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / perinuclear region of cytoplasm / positive regulation of DNA-templated transcription / enzyme binding / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleoplasm / membrane / nucleus / metal ion binding / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon protease, N-terminal domain superfamily / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / PUA-like superfamily ...Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon protease, N-terminal domain superfamily / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / PUA-like superfamily / Bromodomain protein 4, C-terminal / C-terminal domain of bromodomain protein 4 / NET domain superfamily / NET domain profile. / Brdt, bromodomain, repeat II / : / Brdt, bromodomain, repeat I / NET domain / Bromodomain extra-terminal - transcription regulation / Bromodomain, conserved site / Bromodomain signature. / Bromodomain / Bromodomain profile. / bromo domain / Bromodomain / Bromodomain-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / Bromodomain-containing protein 4 / Protein cereblon
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.91 Å
データ登録者Darren, D. / Ramachandran, S. / Kroupova, A. / Zollman, D. / Ciulli, A.
資金援助1件
組織認可番号国
Other private
引用ジャーナル: To Be Published
タイトル: Design of a Cereblon construct for crystallographic and biophysical studies of protein degraders
著者: Kroupova, A. / Zollman, D. / Ciulli, A.
履歴
登録2024年1月17日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年9月25日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Protein cereblon
B: Bromodomain-containing protein 4
D: Bromodomain-containing protein 4
C: Protein cereblon
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)106,8588
ポリマ－105,0784
非ポリマー1,7804
水55831
1
A: Protein cereblon
B: Bromodomain-containing protein 4
ヘテロ分子


  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
  • 53.4 kDa, 2 ポリマー
分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)53,4294
ポリマ－52,5392
非ポリマー8902
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
D: Bromodomain-containing protein 4
C: Protein cereblon
ヘテロ分子


  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
  • 53.4 kDa, 2 ポリマー
分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)53,4294
ポリマ－52,5392
非ポリマー8902
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)43.882, 52.638, 130.348
Angle α, β, γ (deg.)96.440, 91.490, 99.220
Int Tables number1
Space group name H-MP1
Space group name HallP1
Symmetry operation#1: x,y,z
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
d_1ens_1(chain "A" and (resid 48 through 67 or (resid 68...
d_2ens_1(chain "C" and (resid 48 through 49 or (resid 50...
d_1ens_2(chain "B" and (resid 337 through 360 or (resid 361...
d_2ens_2(chain "D" and (resid 337 through 351 or (resid 352...

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
d_11ens_1ASNASNTHRTHRAA48 - 4259 - 328
d_12ens_1CFTCFTCFTCFTAE501
d_21ens_1ASNASNTHRTHRCD48 - 4259 - 328
d_22ens_1CFTCFTCFTCFTCG501
d_11ens_2ASPASPALAALABB337 - 3667 - 36
d_12ens_2ALAALAPROPROBB371 - 45841 - 128
d_21ens_2ASPASPPROPRODC337 - 4587 - 128

NCSアンサンブル:
ID
ens_1
ens_2

NCS oper:
IDCodeMatrixベクター
1given(0.873575259065, 0.290140845234, -0.390748712955), (0.289133161875, -0.955221676971, -0.0628773611737), (-0.39149493158, -0.0580503037986, -0.918347363897)30.5260364702, -72.9957360093, 77.6105431387
2given(0.999857519253, 0.00818773398686, 0.0147615109244), (0.00828444358171, -0.999944542719, -0.00650226735637), (0.0147074534558, 0.0066236318129, -0.999869900694)10.8536022302, -70.8490180491, 72.9227048528

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要素

#1: タンパク質 Protein cereblon


分子量: 37478.805 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: Compared to the WT protein, our construct is lacking residues 188 - 248 (WT numbering) which are substituted by Gly188-Ser189-Gly190. Plus the following mutations were introduced: C78I, I92V, ...詳細: Compared to the WT protein, our construct is lacking residues 188 - 248 (WT numbering) which are substituted by Gly188-Ser189-Gly190. Plus the following mutations were introduced: C78I, I92V, K116N, Q134E, R283W, C287N, V293S,G302D, L342R, C343E, T359I, L423I.
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CRBN, AD-006 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q96SW2
#2: タンパク質 Bromodomain-containing protein 4 / Protein HUNK1


分子量: 15060.332 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BRD4, HUNK1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: O60885
#3: 化合物 ChemComp-A1H2F / (3~{S})-3-[7-[1-[7-[4-[6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-spiro[[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine-4,1'-cyclopropane]-8-yl]pyrazol-1-yl]heptyl]piperidin-4-yl]-3-oxidanylidene-1~{H}-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione


分子量: 824.411 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C47H50ClN9O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 31 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.81 Å3/Da / 溶媒含有率: 50.09 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7.5
詳細: 20% (w/v) PEG 3350, 0.2 M sodium citrate and 0.1 M Bis-Tris Propane pH 7.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I24 / 波長: 0.6199 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2023年7月24日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.6199 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.91→46.1 Å / Num. obs: 20285 / % possible obs: 97.8 % / 冗長度: 6.6 % / CC1/2: 0.99 / Net I/σ(I): 3.3
反射 シェル解像度: 2.91→2.96 Å / 冗長度: 6 % / Num. unique obs: 275 / CC1/2: 0.26 / % possible all: 75.6

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
xia2データ削減
xia2.multiplexデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.91→43.27 Å / SU ML: 0.5272 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.96 / 位相誤差: 37.6085
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2926 1620 7.99 %
Rwork0.2488 18665 -
obs0.2524 20285 80.95 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 74.17 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.91→43.27 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数6231 0 122 31 6384
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00616512
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.89518934
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.05571020
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00481159
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d14.99952186
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAsym-IDAuth asym-IDRefine-IDタイプRms dev position (Å)
ens_1d_2AAX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS1.38291900801
ens_2d_2BBX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS1.06445407595
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.91-30.3433140.4702203X-RAY DIFFRACTION10.43
3-3.090.4014420.37576X-RAY DIFFRACTION29.39
3.09-3.20.4297890.35791080X-RAY DIFFRACTION56.83
3.2-3.330.33091310.34431551X-RAY DIFFRACTION79.79
3.33-3.480.37541600.33181866X-RAY DIFFRACTION97.4
3.48-3.670.33541710.3241926X-RAY DIFFRACTION99.62
3.67-3.90.31441610.2841889X-RAY DIFFRACTION99.56
3.9-4.20.32821740.23931911X-RAY DIFFRACTION99.43
4.2-4.620.25711450.21741930X-RAY DIFFRACTION99.76
4.62-5.290.28161780.20091937X-RAY DIFFRACTION99.72
5.29-6.650.27611820.26131885X-RAY DIFFRACTION99.76
6.66-43.270.25451730.20861911X-RAY DIFFRACTION99.67

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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