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万見
- PDB-8rox: Structure of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8rox
タイトルStructure of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 12
要素
  • DDB1- and CUL4-associated factor 15
  • DET1- and DDB1-associated protein 1
  • DNA damage-binding protein 1
キーワードLIGASE / E3 ligase / Complex
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of natural killer cell activation / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex ...regulation of natural killer cell activation / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / small molecule binding / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / cullin family protein binding / viral release from host cell / immune system process / ectopic germ cell programmed cell death / positive regulation of viral genome replication / proteasomal protein catabolic process / positive regulation of gluconeogenesis / nucleotide-excision repair / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / regulation of circadian rhythm / DNA Damage Recognition in GG-NER / Dual Incision in GG-NER / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Wnt signaling pathway / Formation of Incision Complex in GG-NER / protein polyubiquitination / positive regulation of protein catabolic process / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / cellular response to UV / rhythmic process / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / site of double-strand break / Neddylation / ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein-macromolecule adaptor activity / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / damaged DNA binding / chromosome, telomeric region / protein ubiquitination / DNA repair / apoptotic process / DNA damage response / protein-containing complex binding / negative regulation of apoptotic process / nucleolus / protein-containing complex / DNA binding / extracellular space / extracellular exosome / nucleoplasm / metal ion binding / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
DDB1- and CUL4-associated factor 15, WD40 repeat-containing domain / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / : / DDB1-and CUL4-substrate receptor 15, WD repeat / DET1- and DDB1-associated protein 1, N-terminal / DET1- and DDB1-associated protein 1 / Det1 complexing ubiquitin ligase / RSE1/DDB1/CPSF1 second beta-propeller / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal ...DDB1- and CUL4-associated factor 15, WD40 repeat-containing domain / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / : / DDB1-and CUL4-substrate receptor 15, WD repeat / DET1- and DDB1-associated protein 1, N-terminal / DET1- and DDB1-associated protein 1 / Det1 complexing ubiquitin ligase / RSE1/DDB1/CPSF1 second beta-propeller / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / : / CPSF A subunit region / RSE1/DDB1/CPSF1 first beta-propeller / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / DNA damage-binding protein 1 / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / DET1- and DDB1-associated protein 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Shilliday, F. / Lucas, S.C.C. / Richter, M. / Michaelides, I.N. / Fusani, L.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2024
タイトル: Optimization of Potent Ligands for the E3 Ligase DCAF15 and Evaluation of Their Use in Heterobifunctional Degraders.
著者: Simon C C Lucas / Afshan Ahmed / S Neha Ashraf / Argyrides Argyrou / Matthias R Bauer / Gian Marco De Donatis / Sylvain Demanze / Frederik Eisele / Lucia Fusani / Andreas Hock / Ganesh ...著者: Simon C C Lucas / Afshan Ahmed / S Neha Ashraf / Argyrides Argyrou / Matthias R Bauer / Gian Marco De Donatis / Sylvain Demanze / Frederik Eisele / Lucia Fusani / Andreas Hock / Ganesh Kadamur / Shuyou Li / Abigail Macmillan-Jones / Iacovos N Michaelides / Christopher Phillips / Marie Rehnström / Magdalena Richter / Monica C Rodrigo-Brenni / Fiona Shilliday / Peng Wang / R Ian Storer /
要旨: Unlocking novel E3 ligases for use in heterobifunctional PROTAC degraders is of high importance to the pharmaceutical industry. Over-reliance on the current suite of ligands used to recruit E3 ...Unlocking novel E3 ligases for use in heterobifunctional PROTAC degraders is of high importance to the pharmaceutical industry. Over-reliance on the current suite of ligands used to recruit E3 ligases could limit the potential of their application. To address this, potent ligands for DCAF15 were optimized using cryo-EM supported, structure-based design to improve on micromolar starting points. A potent binder, compound , was identified and subsequently conjugated into PROTACs against multiple targets. Following attempts on degrading a number of proteins using DCAF15 recruiting PROTACs, only degradation of BRD4 was observed. Deconvolution of the mechanism of action showed that this degradation was not mediated by DCAF15, thereby highlighting both the challenges faced when trying to expand the toolbox of validated E3 ligase ligands for use in PROTAC degraders and the pitfalls of using BRD4 as a model substrate.
履歴
登録2024年1月12日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年4月3日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年4月24日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 2.02024年5月22日Group: Non-polymer description / カテゴリ: chem_comp / Item: _chem_comp.formula
改定 2.12024年11月20日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DDB1- and CUL4-associated factor 15
B: DNA damage-binding protein 1
D: DET1- and DDB1-associated protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)172,4414
ポリマ－172,0253
非ポリマー4161
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 DDB1- and CUL4-associated factor 15


分子量: 66822.609 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DCAF15, C19orf72
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q66K64
#2: タンパク質 DNA damage-binding protein 1 / DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / ...DDB p127 subunit / DNA damage-binding protein a / DDBa / Damage-specific DNA-binding protein 1 / HBV X-associated protein 1 / XAP-1 / UV-damaged DNA-binding factor / UV-damaged DNA-binding protein 1 / UV-DDB 1 / XPE-binding factor / XPE-BF / Xeroderma pigmentosum group E-complementing protein / XPCe


分子量: 93347.078 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDB1, XAP1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q16531
#3: タンパク質 DET1- and DDB1-associated protein 1 / Placenta cross-immune reaction antigen 1 / PCIA-1


分子量: 11855.297 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDA1, C19orf58, PCIA1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q9BW61
#4: 化合物 ChemComp-A1H17 / 5-[[3,4-bis(chloranyl)-1~{H}-indol-7-yl]sulfamoyl]-~{N},~{N},3-trimethyl-furan-2-carboxamide;ethane


分子量: 416.279 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H15Cl2N3O4S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Complex of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 24
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.21rc1_5084: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 259210 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0058954
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.712172
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.9661221
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0461432
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0041530

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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