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- PDB-8pqd: c-KIT kinase domain in complex with avapritinib derivative 10 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8pqd
タイトルc-KIT kinase domain in complex with avapritinib derivative 10
要素Mast/stem cell growth factor receptor Kit
キーワードTRANSFERASE / c-KIT protein kinase / avapritinib / inhibitor / tyrosine kinase / transmembrane receptor / stem cell factor / SCF / stem cell factor receptor / GIST / gastrointestinal stromal tumors / P10721
機能・相同性
機能・相同性情報


Dasatinib-resistant KIT mutants / Imatinib-resistant KIT mutants / KIT mutants bind TKIs / Masitinib-resistant KIT mutants / Nilotinib-resistant KIT mutants / Regorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by kinase domain mutants of KIT / Sunitinib-resistant KIT mutants / Signaling by juxtamembrane domain KIT mutants / Sorafenib-resistant KIT mutants ...Dasatinib-resistant KIT mutants / Imatinib-resistant KIT mutants / KIT mutants bind TKIs / Masitinib-resistant KIT mutants / Nilotinib-resistant KIT mutants / Regorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by kinase domain mutants of KIT / Sunitinib-resistant KIT mutants / Signaling by juxtamembrane domain KIT mutants / Sorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by extracellular domain mutants of KIT / hematopoietic stem cell migration / melanocyte adhesion / positive regulation of pyloric antrum smooth muscle contraction / positive regulation of colon smooth muscle contraction / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell differentiation / melanocyte migration / Kit signaling pathway / regulation of bile acid metabolic process / positive regulation of dendritic cell cytokine production / positive regulation of small intestine smooth muscle contraction / positive regulation of mast cell proliferation / mast cell differentiation / mast cell chemotaxis / Fc receptor signaling pathway / glycosphingolipid metabolic process / mast cell proliferation / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of sound / positive regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / positive regulation of pseudopodium assembly / positive regulation of mast cell cytokine production / immature B cell differentiation / lymphoid progenitor cell differentiation / melanocyte differentiation / germ cell migration / erythropoietin-mediated signaling pathway / myeloid progenitor cell differentiation / digestive tract development / negative regulation of programmed cell death / lamellipodium assembly / embryonic hemopoiesis / tongue development / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / Regulation of KIT signaling / megakaryocyte development / mast cell degranulation / pigmentation / stem cell population maintenance / positive regulation of Notch signaling pathway / growth factor binding / cytokine binding / spermatid development / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / hemopoiesis / somatic stem cell population maintenance / T cell differentiation / ectopic germ cell programmed cell death / hematopoietic progenitor cell differentiation / response to cadmium ion / ovarian follicle development / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / SH2 domain binding / B cell differentiation / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / acrosomal vesicle / positive regulation of DNA-binding transcription factor activity / erythrocyte differentiation / epithelial cell proliferation / cell chemotaxis / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / stem cell differentiation / placental growth factor receptor activity / insulin receptor activity / vascular endothelial growth factor receptor activity / Signaling by SCF-KIT / hepatocyte growth factor receptor activity / macrophage colony-stimulating factor receptor activity / platelet-derived growth factor alpha-receptor activity / platelet-derived growth factor beta-receptor activity / boss receptor activity / protein tyrosine kinase collagen receptor activity / brain-derived neurotrophic factor receptor activity / stem cell factor receptor activity / GPI-linked ephrin receptor activity / transmembrane-ephrin receptor activity / epidermal growth factor receptor activity / fibroblast growth factor receptor activity / insulin-like growth factor receptor activity / cytokine-mediated signaling pathway / receptor protein-tyrosine kinase / visual learning / cytoplasmic side of plasma membrane / fibrillar center / male gonad development / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / cell-cell junction / cell migration
類似検索 - 分子機能
Mast/stem cell growth factor receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class III, conserved site / Receptor tyrosine kinase class III signature. / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain ...Mast/stem cell growth factor receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class III, conserved site / Receptor tyrosine kinase class III signature. / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-9VV / Mast/stem cell growth factor receptor Kit
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.5 Å
データ登録者Teuber, A. / Mueller, M.P. / Rauh, D.
資金援助European Union, ドイツ, 4件
組織認可番号国
European Regional Development FundEFRE-800400European Union
German Federal Ministry for Education and Research01ZX2201B ドイツ
Other privateEx-2021-0033
Other governmentNW21-062C
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Avapritinib-based SAR studies unveil a binding pocket in KIT and PDGFRA.
著者: Teuber, A. / Schulz, T. / Fletcher, B.S. / Gontla, R. / Muhlenberg, T. / Zischinsky, M.L. / Niggenaber, J. / Weisner, J. / Kleinbolting, S.B. / Lategahn, J. / Sievers, S. / Muller, M.P. / Bauer, S. / Rauh, D.
履歴
登録2023年7月11日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年12月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年1月17日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22024年3月13日Group: Database references / カテゴリ: pdbx_related_exp_data_set
改定 1.32024年8月7日Group: Database references / カテゴリ: pdbx_related_exp_data_set / Item: _pdbx_related_exp_data_set.data_reference

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mast/stem cell growth factor receptor Kit
B: Mast/stem cell growth factor receptor Kit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)75,4704
ポリマ－74,3892
非ポリマー1,0812
水10,845602
1
A: Mast/stem cell growth factor receptor Kit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)37,7352
ポリマ－37,1941
非ポリマー5411
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Mast/stem cell growth factor receptor Kit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)37,7352
ポリマ－37,1941
非ポリマー5411
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)59.390, 59.370, 192.890
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
Space group name HallP2ac2ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x,y+1/2,-z+1/2
#4: -x+1/2,-y,z+1/2

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要素

#1: タンパク質 Mast/stem cell growth factor receptor Kit / SCFR / Piebald trait protein / PBT / Proto-oncogene c-Kit / Tyrosine-protein kinase Kit / p145 c- ...SCFR / Piebald trait protein / PBT / Proto-oncogene c-Kit / Tyrosine-protein kinase Kit / p145 c-kit / v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog


分子量: 37194.430 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KIT, SCFR / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P10721, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-9VV / ~{N}-[(1~{S})-1-(4-fluorophenyl)-1-[2-[4-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]piperazin-1-yl]pyrimidin-5-yl]ethyl]ethanamide


分子量: 540.595 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C28H29FN10O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 602 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 1.96 Å3/Da / 溶媒含有率: 37.24 %
結晶化温度: 285.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8
詳細: 6 mg/mL, 10% PEG6000, 200 mM LiCl, 100 mM Tris, pH 8.0, cryo-protected with 20% PEG400 in reservoir directly added to crystallization drop

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: MASSIF-3 / 波長: 0.9676 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 4M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年11月18日
放射モノクロメーター: Si(111) / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9676 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.5→48.22 Å / Num. obs: 108916 / % possible obs: 99 % / 冗長度: 13.9 % / Biso Wilson estimate: 24.81 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rrim(I) all: 0.077 / Net I/σ(I): 16.16
反射 シェル解像度: 1.5→1.6 Å / 冗長度: 14.36 % / Mean I/σ(I) obs: 2.02 / Num. unique obs: 18861 / CC1/2: 0.845 / Rrim(I) all: 1.265 / % possible all: 98.6

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
PDB_EXTRACTデータ抽出
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.5→41.99 Å / SU ML: 0.17 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36 / 位相誤差: 20.5176
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.1943 5444 5 %
Rwork0.1746 103428 -
obs0.1756 108872 98.93 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 34.63 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.5→41.99 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4670 0 80 602 5352
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00835001
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.86386837
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0548742
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0078871
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d13.22431824
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.5-1.520.33731750.29413333X-RAY DIFFRACTION97.88
1.52-1.530.2811780.27113380X-RAY DIFFRACTION98.89
1.53-1.550.28611820.25343445X-RAY DIFFRACTION98.88
1.55-1.570.26441770.23793366X-RAY DIFFRACTION98.42
1.57-1.590.25531800.22443423X-RAY DIFFRACTION99.39
1.59-1.620.23541800.21293412X-RAY DIFFRACTION98.36
1.62-1.640.22461810.20163438X-RAY DIFFRACTION99.53
1.64-1.660.24341770.19523365X-RAY DIFFRACTION98.53
1.66-1.690.22211790.1973414X-RAY DIFFRACTION99.39
1.69-1.720.20541800.18973424X-RAY DIFFRACTION98.98
1.72-1.750.2271830.18543465X-RAY DIFFRACTION98.89
1.75-1.780.20631780.18263387X-RAY DIFFRACTION99.83
1.78-1.810.19481830.18993477X-RAY DIFFRACTION99.05
1.81-1.850.21991800.18923424X-RAY DIFFRACTION99.81
1.85-1.890.2351790.19753394X-RAY DIFFRACTION99.39
1.89-1.930.22121840.19693500X-RAY DIFFRACTION99.46
1.93-1.980.23511830.1853476X-RAY DIFFRACTION99.54
1.98-2.040.20531820.18263443X-RAY DIFFRACTION100
2.04-2.10.20091800.17753435X-RAY DIFFRACTION99.64
2.1-2.160.20221840.1783478X-RAY DIFFRACTION99.75
2.16-2.240.19021820.17933468X-RAY DIFFRACTION99.84
2.24-2.330.2131820.18333450X-RAY DIFFRACTION98.06
2.33-2.440.20341590.17893037X-RAY DIFFRACTION87.39
2.44-2.560.21621850.18813515X-RAY DIFFRACTION99.73
2.56-2.730.20091850.18423499X-RAY DIFFRACTION99.97
2.73-2.940.20041860.18283530X-RAY DIFFRACTION100
2.94-3.230.20031850.17893533X-RAY DIFFRACTION100
3.23-3.70.18261880.15993569X-RAY DIFFRACTION100
3.7-4.660.15181900.13873598X-RAY DIFFRACTION100
4.66-41.990.17131970.16643750X-RAY DIFFRACTION99.37
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.665478455740.966224689731-0.7582504434563.01196514324-0.9454792706960.9856085965840.0196312835177-0.0135931857249-0.0113758548409-0.0720941593485-0.208997770352-0.395047233792-0.01579164852250.1196115624210.165367609430.202436972536-0.0209074033771-0.02941719423230.2457386118280.01310073562810.2141668796034.84973730618-7.40290906732-14.6413161567
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精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11chain 'A' and (resid 566 through 600 )AA566 - 6001 - 35
22chain 'A' and (resid 601 through 630 )AA601 - 63036 - 65
33chain 'A' and (resid 631 through 828 )AA631 - 82866 - 194
44chain 'A' and (resid 829 through 931 )AA829 - 931195 - 297
55chain 'B' and (resid 566 through 630 )BC566 - 6301 - 65
66chain 'B' and (resid 631 through 828 )BC631 - 82866 - 195
77chain 'B' and (resid 829 through 932 )BC829 - 932196 - 299

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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