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- PDB-8ov6: Ternary structure of intramolecular bivalent glue degrader IBG1 b... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8ov6
タイトルTernary structure of intramolecular bivalent glue degrader IBG1 bound to BRD4 and DCAF16:DDB1deltaBPB
要素
  • Bromodomain-containing protein 4
  • DDB1- and CUL4-associated factor 16
  • DDB1deltaBPB
キーワードTRANSCRIPTION / Bromodomain / BET protein / DCAF16 / Bivalent glue / Targeted protein degradation / TPD
機能・相同性
機能・相同性情報


Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / RNA polymerase II C-terminal domain binding / negative regulation of DNA damage checkpoint / P-TEFb complex binding / negative regulation by host of viral transcription / positive regulation of T-helper 17 cell lineage commitment / positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / histone reader activity / condensed nuclear chromosome ...Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / RNA polymerase II C-terminal domain binding / negative regulation of DNA damage checkpoint / P-TEFb complex binding / negative regulation by host of viral transcription / positive regulation of T-helper 17 cell lineage commitment / positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / histone reader activity / condensed nuclear chromosome / positive regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / transcription coregulator activity / lysine-acetylated histone binding / p53 binding / Neddylation / chromosome / regulation of inflammatory response / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / Potential therapeutics for SARS / transcription coactivator activity / transcription cis-regulatory region binding / protein ubiquitination / chromatin remodeling / DNA damage response / chromatin binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / positive regulation of DNA-templated transcription / enzyme binding / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / nucleoplasm / nucleus
類似検索 - 分子機能
DDB1- and CUL4-associated factor 16 / DDB1- and CUL4-associated factor 16 / Bromodomain protein 4, C-terminal / C-terminal domain of bromodomain protein 4 / Brdt, bromodomain, repeat II / Brdt, bromodomain, repeat I / NET domain superfamily / NET domain profile. / : / NET domain ...DDB1- and CUL4-associated factor 16 / DDB1- and CUL4-associated factor 16 / Bromodomain protein 4, C-terminal / C-terminal domain of bromodomain protein 4 / Brdt, bromodomain, repeat II / Brdt, bromodomain, repeat I / NET domain superfamily / NET domain profile. / : / NET domain / Bromodomain extra-terminal - transcription regulation / Bromodomain, conserved site / Bromodomain signature. / Bromodomain / Bromodomain profile. / bromo domain / Bromodomain / Bromodomain-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-U79 / Bromodomain-containing protein 4 / DDB1- and CUL4-associated factor 16
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.77 Å
データ登録者Cowan, A.D. / Sundaramoorthy, R. / Nakasone, M.A. / Ciulli, A.
資金援助European Union, スイス, 英国, オーストリア, 9件
組織認可番号国
H2020 Marie Curie Actions of the European Commission101024945European Union
European Research Council (ERC)ERC-2012-StG-311460European Union
Innovative Medicines Initiative875510 スイス
Wellcome Trust223816/Z/21/Z 英国
Medical Research Council (MRC, United Kingdom)4050845509 英国
European Research Council (ERC)851478European Union
Austrian Science FundP32125 オーストリア
Austrian Science FundP31690 オーストリア
Austrian Science FundP7909 オーストリア
引用
ジャーナル: Nature / 年: 2024
タイトル: Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues.
著者: Oliver Hsia / Matthias Hinterndorfer / Angus D Cowan / Kentaro Iso / Tasuku Ishida / Ramasubramanian Sundaramoorthy / Mark A Nakasone / Hana Imrichova / Caroline Schätz / Andrea Rukavina / ...著者: Oliver Hsia / Matthias Hinterndorfer / Angus D Cowan / Kentaro Iso / Tasuku Ishida / Ramasubramanian Sundaramoorthy / Mark A Nakasone / Hana Imrichova / Caroline Schätz / Andrea Rukavina / Koraljka Husnjak / Martin Wegner / Alejandro Correa-Sáez / Conner Craigon / Ryan Casement / Chiara Maniaci / Andrea Testa / Manuel Kaulich / Ivan Dikic / Georg E Winter / Alessio Ciulli /
要旨: Targeted protein degradation is a pharmacological modality that is based on the induced proximity of an E3 ubiquitin ligase and a target protein to promote target ubiquitination and proteasomal ...Targeted protein degradation is a pharmacological modality that is based on the induced proximity of an E3 ubiquitin ligase and a target protein to promote target ubiquitination and proteasomal degradation. This has been achieved either via proteolysis-targeting chimeras (PROTACs)-bifunctional compounds composed of two separate moieties that individually bind the target and E3 ligase, or via molecular glues that monovalently bind either the ligase or the target. Here, using orthogonal genetic screening, biophysical characterization and structural reconstitution, we investigate the mechanism of action of bifunctional degraders of BRD2 and BRD4, termed intramolecular bivalent glues (IBGs), and find that instead of connecting target and ligase in trans as PROTACs do, they simultaneously engage and connect two adjacent domains of the target protein in cis. This conformational change 'glues' BRD4 to the E3 ligases DCAF11 or DCAF16, leveraging intrinsic target-ligase affinities that do not translate to BRD4 degradation in the absence of compound. Structural insights into the ternary BRD4-IBG1-DCAF16 complex guided the rational design of improved degraders of low picomolar potency. We thus introduce a new modality in targeted protein degradation, which works by bridging protein domains in cis to enhance surface complementarity with E3 ligases for productive ubiquitination and degradation.
#1: ジャーナル: Biorxiv / 年: 2023
タイトル: Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues
著者: Hsia, O. / Hinterndorfer, M. / Cowan, A.D. / Iso, K. / Ishida, I. / Sundaramoorthy, R. / Nakasone, M.A. / Imrichova, H. / Schatz, C. / Rukvina, A. / Husnjak, K. / Wegner, M. / Correa-Saez, A. ...著者: Hsia, O. / Hinterndorfer, M. / Cowan, A.D. / Iso, K. / Ishida, I. / Sundaramoorthy, R. / Nakasone, M.A. / Imrichova, H. / Schatz, C. / Rukvina, A. / Husnjak, K. / Wegner, M. / Correa-Saez, A. / Craigon, C. / Casement, R. / Maniaci, C. / Testa, A. / Kaulich, M. / Dikic, I. / Winter, G.E. / Ciulli, A.
履歴
登録2023年4月25日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年5月17日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年8月16日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / citation
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.year
改定 1.22024年1月10日Group: Database references / Refinement description / Structure summary
カテゴリ: citation / citation_author ...citation / citation_author / em_3d_fitting_list / struct
Item: _citation.title / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id / _struct.title
改定 1.32024年2月21日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
改定 1.42024年3月6日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title ..._citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.52024年3月13日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DDB1deltaBPB
B: DDB1- and CUL4-associated factor 16
C: Bromodomain-containing protein 4
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)165,7725
ポリマ－164,8843
非ポリマー8882
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration, DCAF16:DDB1deltaBPB were co-expressed in insect cells, BRD4 was expressed in E. coli. The complex with compound 1 was assembled in vitro and purified by gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area7060 Å2
ΔGint-30 kcal/mol
Surface area53280 Å2

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要素

#1: タンパク質 DDB1deltaBPB


分子量: 93347.078 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DDB1 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
#2: タンパク質 DDB1- and CUL4-associated factor 16


分子量: 24333.449 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DCAF16, C4orf30 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q9NXF7
#3: タンパク質 Bromodomain-containing protein 4 / Protein HUNK1


分子量: 47203.234 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BRD4, HUNK1 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: O60885
#4: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#5: 化合物 ChemComp-U79 / methyl 2-[(9~{S})-7-[4-[4-[[4-[(3-cyano-4-methyl-1~{H}-indol-7-yl)sulfamoyl]phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]phenyl]-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.0^{2,6}]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]ethanoate


分子量: 822.953 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C44H38N8O5S2

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプ詳細Entity IDParent-ID由来
1Ternary complex of bivalent glue degrader compound 1 bound to BRD4 and DCAF16:DDB1deltaBPBCOMPLEXDCAF16:DDB1deltaBPB were co-expressed in insect cells, BRD4 was expressed in E. coli. The complex with compound 1 was assembled in vitro and purified by gel filtration#1-#30RECOMBINANT
2DCAF16:DDB1deltaBPB E3 ligase substrate receptor:apator complexCOMPLEX#1-#21RECOMBINANT
分子量
IDEntity assembly-ID値 (°)実験値
110.165 MDaNO
210.118 MDaNO
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Homo sapiens (ヒト)9606
32Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)7111
32Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)7111
緩衝液pH: 7.5
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mMHEPESC8H18N2O4S1
250 mMsodium chlorideNaCl1
30.5 mMTCEPC9H15O6P1
試料濃度: 0.8 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: The components were co-incubated then loaded onto a 10/300 Superdex 200 gl column and the fraction corresponding to the complex was collected and concentrated to 0.8 mg/mL
試料支持詳細: Current 35 mA / グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 400 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K
詳細: 3.5 uL complex was dispensed onto the grid, allowed to disperse for 10 s, blotted for 3.5 s using blot force 3, then plunged into liquid ethane

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: TFS GLACIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 190000 X / 倍率（補正後）: 190000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 3200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1700 nm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 2 sec. / 電子線照射量: 12.7 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4x)

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
phenix.real_space_refine1.20.1_4487精密化
PHENIX1.20.1_4487精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC4.1.2粒子像選択
2EPU3画像取得
4cryoSPARC4.1.2CTF補正
7PHENIX1.20.1-4487モデルフィッティング
9cryoSPARC4.1.2初期オイラー角割当
10cryoSPARC4.2.1最終オイラー角割当
12cryoSPARC３次元再構成
13PHENIX1.20.1-4487モデル精密化
14UCSF ChimeraX1.6.dev202302040126モデル精密化
15ISOLDE1.6.dev1モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.77 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 192014 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築

3D fitting-ID: 1

IDPDB-IDAccession codeInitial refinement model-IDSource nameタイプ詳細
15FQD

5fqd

5FQD1PDBexperimental model
23MXF

3mxf

3MXF2PDBexperimental model
36DUV

6duv

6DUV3PDBexperimental model
4OtherotherDCAF16 model was derived from both colabfold and model-angelo
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 100.04 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00259485
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.504712848
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.04181441
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00421662
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d4.93861299

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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