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- PDB-8fll: Crystal structure of BTK kinase domain in complex with pirtobrutinib -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8fll
タイトルCrystal structure of BTK kinase domain in complex with pirtobrutinib
要素Tyrosine-protein kinase BTK
キーワードTRANSFERASE/INHIBITOR / BTK inhibitor / TRANSFERASE / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of B cell cytokine production / proteoglycan catabolic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / eosinophil homeostasis / regulation of B cell apoptotic process / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell ...regulation of B cell cytokine production / proteoglycan catabolic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / eosinophil homeostasis / regulation of B cell apoptotic process / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell / neutrophil homeostasis / positive regulation of cGAS/STING signaling pathway / cellular response to molecule of fungal origin / positive regulation of type I hypersensitivity / cellular response to interleukin-7 / MyD88 deficiency (TLR2/4) / IRAK4 deficiency (TLR2/4) / MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway / MyD88:MAL(TIRAP) cascade initiated on plasma membrane / positive regulation of B cell differentiation / positive regulation of immunoglobulin production / phospholipase activator activity / negative regulation of interleukin-10 production / negative regulation of B cell proliferation / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / Fc-epsilon receptor signaling pathway / mesoderm development / phospholipase binding / phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate binding / B cell activation / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / cell maturation / positive regulation of phagocytosis / positive regulation of B cell proliferation / FCERI mediated Ca+2 mobilization / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / cellular response to reactive oxygen species / non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity / B cell receptor signaling pathway / FCGR3A-mediated phagocytosis / non-specific protein-tyrosine kinase / apoptotic signaling pathway / calcium-mediated signaling / peptidyl-tyrosine phosphorylation / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / positive regulation of interleukin-6 production / G beta:gamma signalling through BTK / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / positive regulation of tumor necrosis factor production / DAP12 signaling / G alpha (12/13) signalling events / T cell receptor signaling pathway / ER-Phagosome pathway / protein tyrosine kinase activity / cytoplasmic vesicle / G alpha (q) signalling events / adaptive immune response / response to lipopolysaccharide / Potential therapeutics for SARS / intracellular signal transduction / protein phosphorylation / membrane raft / innate immune response / perinuclear region of cytoplasm / zinc ion binding / ATP binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain ...Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain / SH3 domain / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Src homology 3 domains / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / PH-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
pirtobrutinib / Tyrosine-protein kinase BTK
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.498 Å
データ登録者Cedervall, E.P. / Morales, T.H. / Allerston, C.K.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: Blood / 年: 2023
タイトル: Preclinical characterization of pirtobrutinib, a highly selective, noncovalent (reversible) BTK inhibitor.
著者: Gomez, E.B. / Ebata, K. / Randeria, H.S. / Rosendahl, M.S. / Cedervall, E.P. / Morales, T.H. / Hanson, L.M. / Brown, N.E. / Gong, X. / Stephens, J. / Wu, W. / Lippincott, I. / Ku, K.S. / ...著者: Gomez, E.B. / Ebata, K. / Randeria, H.S. / Rosendahl, M.S. / Cedervall, E.P. / Morales, T.H. / Hanson, L.M. / Brown, N.E. / Gong, X. / Stephens, J. / Wu, W. / Lippincott, I. / Ku, K.S. / Walgren, R.A. / Abada, P.B. / Ballard, J.A. / Allerston, C.K. / Brandhuber, B.J.
履歴
登録2022年12月21日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年3月1日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年3月8日Group: Refinement description / Structure summary
カテゴリ: audit_author / pdbx_initial_refinement_model ...audit_author / pdbx_initial_refinement_model / refine / software
Item: _pdbx_initial_refinement_model.details / _pdbx_initial_refinement_model.source_name ..._pdbx_initial_refinement_model.details / _pdbx_initial_refinement_model.source_name / _refine.pdbx_starting_model / _software.version
改定 1.22023年3月15日Group: Structure summary / カテゴリ: audit_author / Item: _audit_author.name
改定 1.32023年7月12日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.name
改定 1.42024年5月22日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase BTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)32,7556
ポリマ－31,7871
非ポリマー9695
水3,027168
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)41.482, 67.269, 90.383
Angle α, β, γ (deg.)90, 90, 90
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase BTK / Agammaglobulinemia tyrosine kinase / ATK / B-cell progenitor kinase / BPK / Bruton tyrosine kinase


分子量: 31786.537 Da / 分子数: 1 / 断片: kinase domain / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BTK, AGMX1, ATK, BPK / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
参照: UniProt: Q06187, non-specific protein-tyrosine kinase

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非ポリマー , 5種, 173分子

#2: 化合物 ChemComp-Y7W / pirtobrutinib / 5-amino-3-{4-[(5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl]phenyl}-1-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]-1H-pyrazole-4-carboxamide


分子量: 479.427 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H21F4N5O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#5: 化合物 ChemComp-BTB / 2-[BIS-(2-HYDROXY-ETHYL)-AMINO]-2-HYDROXYMETHYL-PROPANE-1,3-DIOL / BIS-TRIS BUFFER / ビストリス


分子量: 209.240 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H19NO5 / コメント: pH緩衝剤*YM
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 168 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 1.98 Å3/Da / 溶媒含有率: 37.99 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 5.5
詳細: 31% PEG3350, 0.3 M ammonium sulfate, 0.1 M Bis-Tris pH 5.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 31-ID / 波長: 0.9793 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 S 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年6月28日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9793 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.498→53.963 Å / Num. obs: 40714 / % possible obs: 98.2 % / 冗長度: 5.4 % / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.05 / Rpim(I) all: 0.024 / Rrim(I) all: 0.055 / Net I/σ(I): 16
反射 シェル解像度: 1.498→1.524 Å / 冗長度: 4.8 % / Rmerge(I) obs: 0.835 / Mean I/σ(I) obs: 2.2 / Num. unique obs: 2035 / CC1/2: 0.838 / Rpim(I) all: 0.424 / Rrim(I) all: 0.94 / % possible all: 99.7

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.8 (8-JUN-2022)精密化
autoPROCv1.1.7データ削減
autoPROCv1.1.7データスケーリング
PHASER2.8.3位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: A proprietary model of same protein with another ligand

解像度: 1.498→21.76 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.962 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.955 / SU R Cruickshank DPI: 0.077 / 交差検証法: THROUGHOUT / SU R Blow DPI: 0.08 / SU Rfree Blow DPI: 0.075 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.073
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2019 1957 -RANDOM
Rwork0.185 ---
obs0.1858 40700 98.2 %-
原子変位パラメータBiso mean: 27.54 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--1.6616 Å20 Å20 Å2
2---0.9464 Å20 Å2
3---2.608 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.18 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.498→21.76 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2069 0 65 168 2302
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0112290HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.093123HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d796SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes402HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2290HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion290SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies14HARMONIC1
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2259SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion4.02
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion14.57
LS精密化 シェル解像度: 1.5→1.51 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2734 46 -
Rwork0.2455 --
obs0.2471 814 99.62 %
精密化 TLSOrigin x: -20.686 Å / Origin y: 5.9956 Å / Origin z: -10.7168 Å
111213212223313233
T0.0035 Å20.0025 Å20.0141 Å2--0.0229 Å2-0.0077 Å2---0.0198 Å2
L0.4581 °2-0.0196 °2-0.1991 °2-0.4463 °2-0.4503 °2--0.6491 °2
S-0.0173 Å °0.0123 Å °0.0026 Å °0.0123 Å °-0.0397 Å °0.0272 Å °0.0026 Å °0.0272 Å °0.057 Å °
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A395 - 658
2X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A701 - 705

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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