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- PDB-8exo: Crystal structure of PI3K-alpha in complex with compound 19 -

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登録情報
データベース: PDB / ID: 8exo
タイトルCrystal structure of PI3K-alpha in complex with compound 19
要素Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
キーワードCELL CYCLE / PI3K / drug / inhibitor / cancer / oncology
機能・相同性
機能・相同性情報


response to muscle inactivity / negative regulation of actin filament depolymerization / response to L-leucine / regulation of actin filament organization / response to butyrate / IRS-mediated signalling / cellular response to hydrostatic pressure / autosome genomic imprinting / PI3K events in ERBB4 signaling / Activated NTRK2 signals through PI3K ...response to muscle inactivity / negative regulation of actin filament depolymerization / response to L-leucine / regulation of actin filament organization / response to butyrate / IRS-mediated signalling / cellular response to hydrostatic pressure / autosome genomic imprinting / PI3K events in ERBB4 signaling / Activated NTRK2 signals through PI3K / positive regulation of protein localization to membrane / Activated NTRK3 signals through PI3K / negative regulation of fibroblast apoptotic process / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / vasculature development / regulation of cellular respiration / Signaling by cytosolic FGFR1 fusion mutants / cardiac muscle cell contraction / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / phosphatidylinositol 3-kinase complex / Nephrin family interactions / relaxation of cardiac muscle / anoikis / Signaling by LTK in cancer / Costimulation by the CD28 family / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / Signaling by LTK / MET activates PI3K/AKT signaling / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / PI3K/AKT activation / phosphatidylinositol 3-kinase / vascular endothelial growth factor signaling pathway / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / Signaling by ALK / negative regulation of macroautophagy / PI-3K cascade:FGFR3 / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / PI-3K cascade:FGFR2 / protein kinase activator activity / PI-3K cascade:FGFR4 / response to dexamethasone / PI-3K cascade:FGFR1 / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / phosphatidylinositol-mediated signaling / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / PI3K events in ERBB2 signaling / intercalated disc / negative regulation of anoikis / RET signaling / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / regulation of multicellular organism growth / PI3K Cascade / endothelial cell migration / positive regulation of TOR signaling / RAC2 GTPase cycle / GAB1 signalosome / Role of phospholipids in phagocytosis / adipose tissue development / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / Interleukin receptor SHC signaling / positive regulation of lamellipodium assembly / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / phagocytosis / Signaling by FGFR4 in disease / cardiac muscle contraction / energy homeostasis / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / Signaling by FGFR3 in disease / Tie2 Signaling / GPVI-mediated activation cascade / phosphorylation / Signaling by FGFR2 in disease / T cell costimulation / RAC1 GTPase cycle / response to muscle stretch / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / Signaling by FGFR1 in disease / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / Downstream signal transduction / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / liver development / response to activity / Regulation of signaling by CBL / cellular response to glucose stimulus / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / regulation of protein phosphorylation / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by ERBB2 ECD mutants / Signaling by SCF-KIT / epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 KD Mutants / platelet activation / VEGFA-VEGFR2 Pathway
類似検索 - 分子機能
PI3Kalpha, catalytic domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain ...PI3Kalpha, catalytic domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase C2 / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / C2 domain superfamily / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-X3W / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.46 Å
データ登録者Kiefer, J.R. / Eigenbrot, C. / Staben, S.T. / Hanan, E.J. / Wallweber, H.J.A. / Ultsch, M. / Braun, M.G. / Friedman, L.S. / Purkey, H.E.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2022
タイトル: Discovery of GDC-0077 (Inavolisib), a Highly Selective Inhibitor and Degrader of Mutant PI3K alpha.
著者: Hanan, E.J. / Braun, M.G. / Heald, R.A. / MacLeod, C. / Chan, C. / Clausen, S. / Edgar, K.A. / Eigenbrot, C. / Elliott, R. / Endres, N. / Friedman, L.S. / Gogol, E. / Gu, X.H. / Thibodeau, R. ...著者: Hanan, E.J. / Braun, M.G. / Heald, R.A. / MacLeod, C. / Chan, C. / Clausen, S. / Edgar, K.A. / Eigenbrot, C. / Elliott, R. / Endres, N. / Friedman, L.S. / Gogol, E. / Gu, X.H. / Thibodeau, R.H. / Jackson, P.S. / Kiefer, J.R. / Knight, J.D. / Nannini, M. / Narukulla, R. / Pace, A. / Pang, J. / Purkey, H.E. / Salphati, L. / Sampath, D. / Schmidt, S. / Sideris, S. / Song, K. / Sujatha-Bhaskar, S. / Ultsch, M. / Wallweber, H. / Xin, J. / Yeap, S. / Young, A. / Zhong, Y. / Staben, S.T.
履歴
登録2022年10月25日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年11月30日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年12月14日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_abbrev / _citation.pdbx_database_id_DOI ..._citation.journal_abbrev / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.22023年1月4日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.32024年5月22日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)126,3772
ポリマ－125,9511
非ポリマー4251
水3,207178
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)58.480, 133.879, 141.288
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform / PI3-kinase subunit alpha / PI3K-alpha / PI3Kalpha / PtdIns-3-kinase subunit alpha / ...PI3-kinase subunit alpha / PI3K-alpha / PI3Kalpha / PtdIns-3-kinase subunit alpha / Phosphatidylinositol 4 / 5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit alpha / PtdIns-3-kinase subunit p110-alpha / p110alpha / Phosphoinositide 3-kinase alpha / Phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide / Serine/threonine protein kinase PIK3CA


分子量: 125951.273 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3CA
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P42336, phosphatidylinositol 3-kinase, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-X3W / 1-{(4S,11aM)-2-[(4R)-2-oxo-4-(propan-2-yl)-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl}-L-prolinamide


分子量: 425.481 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H27N5O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 178 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.2 Å3/Da / 溶媒含有率: 43.98 %
結晶化温度: 291 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.2 / 詳細: 0.1M MES buffer pH 6.2, 16% PEG 20,000, 0.1M KCl

-
データ収集

回折平均測定温度: 93 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 21-ID-F / 波長: 0.97872 Å
検出器タイプ: RAYONIX MX-225 / 検出器: CCD / 日付: 2014年4月9日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97872 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.46→50 Å / Num. obs: 41025 / % possible obs: 99.4 % / 冗長度: 6.1 % / Biso Wilson estimate: 58.21 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.113 / Rpim(I) all: 0.049 / Rrim(I) all: 0.124 / Χ2: 1.052 / Net I/σ(I): 6.7 / Num. measured all: 249081
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2Rpim(I) allRrim(I) allΧ2% possible all
2.46-2.555.20.83740790.7540.3880.9261.02999.9
2.55-2.656.10.73240320.8430.3180.81.06299.9
2.65-2.776.20.59640680.8850.2560.651.08299.9
2.77-2.926.20.41140800.9470.1760.4481.08699.8
2.92-3.16.20.2940600.9640.1240.3161.09199.8
3.1-3.346.30.18340780.9860.0780.1991.05899.7
3.34-3.676.30.10841020.9940.0460.1181.00499.4
3.67-4.216.20.07440990.9960.0320.081.00899.2
4.21-5.36.10.07641410.9940.0330.0841.06898.8
5.3-505.90.04442860.9980.020.0491.02997.5

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
SCALEPACKデータスケーリング
BUSTER2.11.6精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
HKL-2000データ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: Null

解像度: 2.46→48.59 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.939 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.898 / Rfactor Rfree error: 0 / SU R Cruickshank DPI: 0.403 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.411 / SU Rfree Blow DPI: 0.254 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.256
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.242 1013 2.48 %RANDOM
Rwork0.193 ---
obs0.194 40903 99.4 %-
原子変位パラメータBiso max: 169.79 Å2 / Biso mean: 59.67 Å2 / Biso min: 26.63 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-1.8122 Å20 Å20 Å2
2---8.5738 Å20 Å2
3---6.7616 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.31 Å
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.46→48.59 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数7366 0 33 178 7577
Biso mean--42.03 51.82 -
残基数----900
拘束条件
Refine-IDタイプ数Restraint functionWeightDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d2720SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes207HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes1064HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it7588HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion957SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact8617SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d7588HARMONIC20.009
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg10258HARMONIC21.04
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.62
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion18.26
LS精密化 シェル解像度: 2.46→2.52 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.304 71 2.37 %
Rwork0.221 2931 -
all0.223 3002 -
obs--99.93 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
12.1441-0.7959-0.18052.394-0.11752.0163-0.0723-0.5089-0.04940.41950.1245-0.27760.31410.5442-0.0522-0.10520.0895-0.03370.133-0.0158-0.173516.6484-5.20835.9204
22.48530.01080.05497.73352.43023.2082-0.1154-0.0920.3559-0.21860.4288-0.3799-0.54420.281-0.3134-0.0166-0.08080.04-0.2088-0.0895-0.19938.164529.981839.2416
32.49951.6289-1.10153.0226-0.45893.9935-0.11850.3557-0.2161-0.23610.16360.09910.5442-0.1777-0.04510.087-0.0040.0223-0.2364-0.0505-0.19478.4633-20.06533.978
40.8955-0.0435-0.92170.20020.06843.01480.04450.06740.0185-0.06120.0538-0.0443-0.13680.2623-0.0982-0.0929-0.02380.01370.0247-0.0591-0.088916.11424.38167.0287
53.1685-0.25230.1111.19620.34142.89750.1259-0.2931-0.12330.08140.02420.19840.0126-0.5442-0.15-0.13850.01440.02610.10490.0364-0.161-11.78474.5240.7677
61.8919-0.94720.9362.10030.09153.1298-0.0345-0.03060.19660.03640.0271-0.1517-0.3408-0.1240.0074-0.09630.04820.00630.0723-0.0435-0.1017-6.395614.799722.5322
72.9025-0.3882-0.38582.01810.09012.2989-0.03550.35020.3569-0.18020.0960.297-0.5442-0.4765-0.0605-0.14160.0848-0.03070.01250.088-0.1699-14.925521.279112.0667
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|107 - A|167 A|298 - A|310 }A107 - 167
2X-RAY DIFFRACTION1{ A|107 - A|167 A|298 - A|310 }A298 - 310
3X-RAY DIFFRACTION2{ A|168 - A|297 }A168 - 297
4X-RAY DIFFRACTION3{ A|322 - A|489 }A322 - 489
5X-RAY DIFFRACTION4{ A|490 - A|695 }A490 - 695
6X-RAY DIFFRACTION5{ A|696 - A|804 }A696 - 804
7X-RAY DIFFRACTION6{ A|805 - A|853 }A805 - 853
8X-RAY DIFFRACTION7{ A|854 - A|1051 }A854 - 1051

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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