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- PDB-8cbh: SHP2 in complex with a novel allosteric inhibitor -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8cbh
タイトルSHP2 in complex with a novel allosteric inhibitor
要素Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
キーワードSIGNALING PROTEIN / SHP2 / allosteric inhibitors / imidazopyrazine / oncology
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of cortisol secretion / intestinal epithelial cell migration / microvillus organization / negative regulation of growth hormone secretion / genitalia development / atrioventricular canal development / negative regulation of cell adhesion mediated by integrin / STAT5 Activation / Co-inhibition by BTLA / Netrin mediated repulsion signals ...negative regulation of cortisol secretion / intestinal epithelial cell migration / microvillus organization / negative regulation of growth hormone secretion / genitalia development / atrioventricular canal development / negative regulation of cell adhesion mediated by integrin / STAT5 Activation / Co-inhibition by BTLA / Netrin mediated repulsion signals / cerebellar cortex formation / negative regulation of neutrophil activation / positive regulation of hormone secretion / regulation of protein export from nucleus / positive regulation of ossification / positive regulation of lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / Interleukin-37 signaling / Signaling by Leptin / hormone metabolic process / MET activates PTPN11 / Regulation of RUNX1 Expression and Activity / negative regulation of chondrocyte differentiation / face morphogenesis / Signal regulatory protein family interactions / ERBB signaling pathway / platelet formation / Interleukin-20 family signaling / Interleukin-6 signaling / triglyceride metabolic process / organ growth / megakaryocyte development / peptide hormone receptor binding / negative regulation of type I interferon production / PI-3K cascade:FGFR3 / Co-inhibition by CTLA4 / MAPK3 (ERK1) activation / Platelet sensitization by LDL / STAT5 activation downstream of FLT3 ITD mutants / PI-3K cascade:FGFR2 / PI-3K cascade:FGFR4 / PI-3K cascade:FGFR1 / MAPK1 (ERK2) activation / Prolactin receptor signaling / regulation of cell adhesion mediated by integrin / regulation of type I interferon-mediated signaling pathway / PECAM1 interactions / inner ear development / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / Bergmann glial cell differentiation / Regulation of IFNA/IFNB signaling / positive regulation of intracellular signal transduction / peptidyl-tyrosine dephosphorylation / platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / phosphoprotein phosphatase activity / RET signaling / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / PI3K Cascade / ephrin receptor signaling pathway / Co-inhibition by PD-1 / fibroblast growth factor receptor signaling pathway / GAB1 signalosome / regulation of protein-containing complex assembly / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / positive regulation of insulin receptor signaling pathway / Regulation of IFNG signaling / negative regulation of insulin secretion / Signaling by CSF3 (G-CSF) / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / GPVI-mediated activation cascade / cell adhesion molecule binding / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / homeostasis of number of cells within a tissue / hormone-mediated signaling pathway / negative regulation of T cell proliferation / T cell costimulation / FLT3 Signaling / phosphotyrosine residue binding / protein tyrosine phosphatase activity / protein-tyrosine-phosphatase / protein tyrosine phosphatase activity, metal-dependent / histone H2AXY142 phosphatase activity / non-membrane spanning protein tyrosine phosphatase activity / Downstream signal transduction / positive regulation of mitotic cell cycle / cellular response to epidermal growth factor stimulus / axonogenesis / positive regulation of interferon-beta production / protein tyrosine kinase binding / DNA damage checkpoint signaling / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / integrin-mediated signaling pathway / positive regulation of D-glucose import / Negative regulation of FGFR3 signaling / insulin receptor binding / Negative regulation of FGFR2 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling
類似検索 - 分子機能
Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-6, -11 / SH2 domain / SHC Adaptor Protein / Protein tyrosine phosphatase superfamily / Protein-Tyrosine Phosphatase; Chain A / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic ...Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-6, -11 / SH2 domain / SHC Adaptor Protein / Protein tyrosine phosphatase superfamily / Protein-Tyrosine Phosphatase; Chain A / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain motif / Tyrosine specific protein phosphatases active site. / Protein-tyrosine phosphatase, active site / Tyrosine-specific protein phosphatases domain / Tyrosine specific protein phosphatases domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase-like / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Alpha-Beta Complex / 2-Layer Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-U70 / Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.24 Å
データ登録者di Fabio, R. / Petrocchi, A.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用
ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2023
タイトル: Discovery of a Novel Series of Imidazopyrazine Derivatives as Potent SHP2 Allosteric Inhibitors.
著者: Torrente, E. / Fodale, V. / Ciammaichella, A. / Ferrigno, F. / Ontoria, J.M. / Ponzi, S. / Rossetti, I. / Sferrazza, A. / Amaudrut, J. / Missineo, A. / Esposito, S. / Palombo, S. / Nibbio, M. ...著者: Torrente, E. / Fodale, V. / Ciammaichella, A. / Ferrigno, F. / Ontoria, J.M. / Ponzi, S. / Rossetti, I. / Sferrazza, A. / Amaudrut, J. / Missineo, A. / Esposito, S. / Palombo, S. / Nibbio, M. / Cerretani, M. / Bisbocci, M. / Cellucci, A. / di Marco, A. / Alli, C. / Pucci, V. / Toniatti, C. / Petrocchi, A.
#1: ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2023
タイトル: Discovery of a Novel Series of Imidazopyrazine Derivatives as Potent SHP2 Allosteric Inhibitors.
著者: Torrente, E. / Fodale, V. / Ciammaichella, A. / Ferrigno, F. / Ontoria, J.M. / Ponzi, S. / Rossetti, I. / Sferrazza, A. / Amaudrut, J. / Missineo, A. / Esposito, S. / Palombo, S. / Nibbio, M. ...著者: Torrente, E. / Fodale, V. / Ciammaichella, A. / Ferrigno, F. / Ontoria, J.M. / Ponzi, S. / Rossetti, I. / Sferrazza, A. / Amaudrut, J. / Missineo, A. / Esposito, S. / Palombo, S. / Nibbio, M. / Cerretani, M. / Bisbocci, M. / Cellucci, A. / di Marco, A. / Alli, C. / Pucci, V. / Toniatti, C. / Petrocchi, A.
#2: ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2023
タイトル: Discovery of a Novel Series of Potent SHP2 Allosteric Inhibitors
著者: Petrocchi, A. / Grillo, A. / Ferrante, L. / Randazzo, P. / Prandi, A. / De Matteo, M. / Iaccarino, C. / Bisbocci, M. / Cellucci, A. / Alli, C. / Nibbio, M. / Pucci, V. / Amaudrut, J. / ...著者: Petrocchi, A. / Grillo, A. / Ferrante, L. / Randazzo, P. / Prandi, A. / De Matteo, M. / Iaccarino, C. / Bisbocci, M. / Cellucci, A. / Alli, C. / Nibbio, M. / Pucci, V. / Amaudrut, J. / Montalbetti, C. / Toniatti, C. / Di Fabio, R.
履歴
登録2023年1月25日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年4月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年6月19日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
B: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)121,5834
ポリマ－120,6102
非ポリマー9732
水4,360242
1
A: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)60,7912
ポリマ－60,3051
非ポリマー4861
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)60,7912
ポリマ－60,3051
非ポリマー4861
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)44.888, 215.966, 55.829
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 95.11, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 / Protein-tyrosine phosphatase 1D / PTP-1D / Protein-tyrosine phosphatase 2C / PTP-2C / SH-PTP2 / SHP- ...Protein-tyrosine phosphatase 1D / PTP-1D / Protein-tyrosine phosphatase 2C / PTP-2C / SH-PTP2 / SHP-2 / Shp2 / SH-PTP3


分子量: 60305.004 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PTPN11, PTP2C, SHPTP2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q06124, protein-tyrosine-phosphatase
#2: 化合物 ChemComp-U70 / [(1~{S},6~{R},7~{S})-3-[3-[2,3-bis(chloranyl)phenyl]-2~{H}-pyrazolo[3,4-b]pyrazin-6-yl]-7-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-7-yl]methanamine


分子量: 486.420 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H21Cl2N7S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 242 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.23 Å3/Da / 溶媒含有率: 44.96 %
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 9
詳細: 14.00 %w/v PEG 3350, 0.20 M NH4 Acetate, 0.10 M Tris pH=9.00

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: NSLS / ビームライン: X6A / 波長: 0.999987 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年6月24日
放射モノクロメーター: M / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.999987 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.236→107.983 Å / Num. obs: 34069 / % possible obs: 90.3 % / 冗長度: 4.4 % / CC1/2: 0.996 / Net I/σ(I): 8.4
反射 シェル解像度: 2.236→2.485 Å / Num. unique obs: 1703 / CC1/2: 0.587

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0155精密化
XDSデータ削減
pointlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.24→107.98 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.929 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.879 / SU B: 22.26 / SU ML: 0.265 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 1.43 / ESU R Free: 0.334 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.26379 857 2.5 %RANDOM
Rwork0.21589 ---
obs0.21707 33212 67.01 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 44.743 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--2.31 Å20 Å2-0.68 Å2
2--3.12 Å20 Å2
3----0.67 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 2.24→107.98 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数7857 0 64 242 8163
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0110.0197934
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0030.027356
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.5181.9510764
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.228316821
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.3895969
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg35.13323.901382
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg14.05315.0681328
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg17.3931553
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0790.21177
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0050.029052
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0020.021889
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it1.7882.2663900
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other1.7882.2663899
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it3.0543.7984861
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other3.0543.7994862
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it1.8072.374034
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other1.8072.3724035
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other2.9113.9375898
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined5.27319.3158240
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other5.26219.288229
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
Refine LS restraints NCS

Ens-ID: 1 / 数: 10950 / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / タイプ: interatomic distance / Rms dev position: 0.02 Å / Weight position: 0.05

Dom-IDAuth asym-ID
1A
2B
LS精密化 シェル解像度: 2.24→2.294 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.366 3 -
Rwork0.299 104 -
obs--2.88 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
13.84093.7079-0.50855.175-0.18690.89280.0604-0.14480.00780.1953-0.08440.6722-0.1084-0.38420.02410.35740.060.07010.24510.02630.47516.507-24.84846.135
25.0121.2746-1.37075.0122-1.2673.1248-0.09660.2342-0.0849-0.27750.1830.07910.050.0502-0.08650.4426-0.0061-0.00850.1188-0.070.252119.397-39.21821.824
31.570.85730.52682.5380.79792.4655-0.04860.0664-0.0103-0.09030.07980.1208-0.04850.0031-0.03130.24590.01280.06490.0067-0.00780.186628.888-6.04440.801
43.5812.19190.71094.28780.63261.81350.051-0.2280.03790.2452-0.0422-0.49920.03810.2004-0.00890.30110.0409-0.0150.07440.00140.405531.93142.27324.175
54.01090.87941.33474.12290.22423.9463-0.01750.29080.0296-0.31790.1303-0.23410.00980.0186-0.11270.47040.01130.09340.14930.07490.309624.02856.359-1.731
61.99821.2287-0.59262.8886-0.59382.1076-0.05610.07370.0114-0.09330.0718-0.16780.07640.0305-0.01560.2610.0196-0.03040.00660.00130.175910.99323.09715.846
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A3 - 108
2X-RAY DIFFRACTION2A109 - 217
3X-RAY DIFFRACTION3A218 - 601
4X-RAY DIFFRACTION4B4 - 108
5X-RAY DIFFRACTION5B109 - 217
6X-RAY DIFFRACTION6B218 - 601

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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