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万見
- PDB-8bwq: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8bwq
タイトルCryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with topotecan)
要素ATP-binding cassette sub-family C member 4
キーワードTRANSLOCASE / ABC transporter / ABCC4 / MRP4 / Topotecan bound
機能・相同性
機能・相同性情報


guanine nucleotide transmembrane transporter activity / 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / purine nucleotide transmembrane transporter activity / cAMP transport / urate transport / ABC-type bile acid transporter activity / platelet dense granule membrane / leukotriene transport / prostaglandin transport / prostaglandin transmembrane transporter activity ...guanine nucleotide transmembrane transporter activity / 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (NAD+) activity / purine nucleotide transmembrane transporter activity / cAMP transport / urate transport / ABC-type bile acid transporter activity / platelet dense granule membrane / leukotriene transport / prostaglandin transport / prostaglandin transmembrane transporter activity / glutathione transmembrane transporter activity / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity / urate transmembrane transporter activity / platelet degranulation / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / external side of apical plasma membrane / xenobiotic transmembrane transport / export across plasma membrane / prostaglandin secretion / ABC-type xenobiotic transporter / Paracetamol ADME / bile acid and bile salt transport / トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う / ABC-type xenobiotic transporter activity / Azathioprine ADME / efflux transmembrane transporter activity / xenobiotic transmembrane transporter activity / transport across blood-brain barrier / cilium assembly / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / xenobiotic metabolic process / ABC-family proteins mediated transport / transmembrane transport / Platelet degranulation / basolateral plasma membrane / apical plasma membrane / nucleolus / Golgi apparatus / ATP hydrolysis activity / ATP binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
ATP-binding cassette sub-family C member 4 / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain ...ATP-binding cassette sub-family C member 4 / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-TTC / ATP-binding cassette sub-family C member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.9 Å
データ登録者Raj, I. / Bloch, M. / Pape, T.H. / Taylor, N.M.I.
資金援助 デンマーク, 1件
組織認可番号国
Other government デンマーク
引用ジャーナル: Structure / 年: 2023
タイトル: Structural and mechanistic basis of substrate transport by the multidrug transporter MRP4.
著者: Magnus Bloch / Isha Raj / Tillmann Pape / Nicholas M I Taylor /
要旨: Multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) is an ATP-binding cassette (ABC) transporter expressed at multiple tissue barriers where it actively extrudes a wide variety of drug compounds. ...Multidrug resistance-associated protein 4 (MRP4) is an ATP-binding cassette (ABC) transporter expressed at multiple tissue barriers where it actively extrudes a wide variety of drug compounds. Overexpression of MRP4 provides resistance to clinically used antineoplastic agents, making it a highly attractive therapeutic target for countering multidrug resistance. Here, we report cryo-EM structures of multiple physiologically relevant states of lipid bilayer-embedded human MRP4, including complexes between MRP4 and two widely used chemotherapeutic agents and a complex between MRP4 and its native substrate. The structures display clear similarities and distinct differences in the coordination of these chemically diverse substrates and, in combination with functional and mutational analysis, reveal molecular details of the transport mechanism. Our study provides key insights into the unusually broad substrate specificity of MRP4 and constitutes an important contribution toward a general understanding of multidrug transporters.
履歴
登録2022年12月7日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年8月30日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年9月20日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22023年11月15日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: ATP-binding cassette sub-family C member 4
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)150,1152
ポリマ－149,6941
非ポリマー4211
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area920 Å2
ΔGint-7 kcal/mol
Surface area53780 Å2

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要素

#1: タンパク質 ATP-binding cassette sub-family C member 4 / MRP/cMOAT-related ABC transporter / Multi-specific organic anion transporter B / MOAT-B / Multidrug ...MRP/cMOAT-related ABC transporter / Multi-specific organic anion transporter B / MOAT-B / Multidrug resistance-associated protein 4


分子量: 149693.922 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ABCC4, MOATB, MRP4 / 細胞株 (発現宿主): HEK / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: O15439, トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う, ABC-type xenobiotic transporter, ABC-type glutathione-S-conjugate transporter
#2: 化合物 ChemComp-TTC / (S)-10-[(DIMETHYLAMINO)METHYL]-4-ETHYL-4,9-DIHYDROXY-1H-PYRANO[3',4':6,7]INOLIZINO[1,2-B]-QUINOLINE-3,14(4H,12H)-DIONE / TOPOTECAN, HYCAMTIN / トポテカン


分子量: 421.446 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H23N3O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤, 阻害剤*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Cryo-EM structure of nanodisc-reconstituted wildtype human MRP4 (in complex with topotecan)
タイプ: ORGANELLE OR CELLULAR COMPONENT / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: HEK / プラスミド: BacMam
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: This sample was monodisperse
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのタイプ: Quantifoil R2/1
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 96000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 40 e/Å2 / 検出モード: COUNTING
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k)
実像数: 1449

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC4.0.2粒子像選択
2EPU画像取得
4cryoSPARC4.0.2CTF補正
7UCSF ChimeraX1.3モデルフィッティング
8Coot0.9.6 ELモデルフィッティング
9ISOLDEモデルフィッティング
11PHENIX1.20.1モデル精密化
12cryoSPARC4.0.2初期オイラー角割当
13cryoSPARC4.0.2最終オイラー角割当
15cryoSPARC4.0.2３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 465447
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 56002 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: AB INITIO MODEL
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.0099786
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.85813272
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d12.3863562
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0521538
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0081644

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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