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万見
- PDB-8aq7: KRAS G12C IN COMPLEX WITH GDP AND COMPOUND 9 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8aq7
タイトルKRAS G12C IN COMPLEX WITH GDP AND COMPOUND 9
要素GTPase KRas
キーワードHYDROLASE / K-RAS G12C / GTPASE / GDP BOUND / CYSTEINE MUTATION / COVALENT BINDING / SIGNALING PROTEIN / SMALL G-PROTEIN / SWITCH2 POCKET
機能・相同性
機能・相同性情報


forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / type I pneumocyte differentiation / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants ...forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / type I pneumocyte differentiation / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / SHC-related events triggered by IGF1R / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / glial cell proliferation / SHC-mediated cascade:FGFR2 / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by FGFR4 in disease / Erythropoietin activates RAS / Signaling by CSF3 (G-CSF) / SHC-mediated cascade:FGFR1 / FRS-mediated FGFR2 signaling / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / positive regulation of glial cell proliferation / Signaling by FGFR2 in disease / FRS-mediated FGFR4 signaling / p38MAPK events / Signaling by FGFR3 in disease / homeostasis of number of cells within a tissue / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / striated muscle cell differentiation / GRB2 events in EGFR signaling / FLT3 Signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FLT3 fusion proteins / Signaling by FGFR1 in disease / GRB2 events in ERBB2 signaling / CD209 (DC-SIGN) signaling / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / NCAM signaling for neurite out-growth / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Insulin receptor signalling cascade / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / small monomeric GTPase / VEGFR2 mediated cell proliferation / FCERI mediated MAPK activation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / RAF activation / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Signaling by ERBB2 ECD mutants / MAP2K and MAPK activation / visual learning / Signaling by ERBB2 KD Mutants / Signaling by SCF-KIT / G protein activity / cytoplasmic side of plasma membrane / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / Regulation of RAS by GAPs / RAS processing / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / GDP binding / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / MAPK cascade / DAP12 signaling / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / Ca2+ pathway / gene expression / actin cytoskeleton organization / RAF/MAP kinase cascade / neuron apoptotic process / negative regulation of neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / Ras protein signal transduction / positive regulation of protein phosphorylation / Golgi membrane / focal adhesion
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Chem-NZX / GTPase KRas
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.65 Å
データ登録者Ostermann, N.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2022
タイトル: JDQ443, a Structurally Novel, Pyrazole-Based, Covalent Inhibitor of KRAS G12C for the Treatment of Solid Tumors.
著者: Lorthiois, E. / Gerspacher, M. / Beyer, K.S. / Vaupel, A. / Leblanc, C. / Stringer, R. / Weiss, A. / Wilcken, R. / Guthy, D.A. / Lingel, A. / Bomio-Confaglia, C. / Machauer, R. / Rigollier, P. ...著者: Lorthiois, E. / Gerspacher, M. / Beyer, K.S. / Vaupel, A. / Leblanc, C. / Stringer, R. / Weiss, A. / Wilcken, R. / Guthy, D.A. / Lingel, A. / Bomio-Confaglia, C. / Machauer, R. / Rigollier, P. / Ottl, J. / Arz, D. / Bernet, P. / Desjonqueres, G. / Dussauge, S. / Kazic-Legueux, M. / Lozac'h, M.A. / Mura, C. / Sorge, M. / Todorov, M. / Warin, N. / Zink, F. / Voshol, H. / Zecri, F.J. / Sedrani, R.C. / Ostermann, N. / Brachmann, S.M. / Cotesta, S.
履歴
登録2022年8月11日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02022年12月7日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年1月4日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年1月31日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GTPase KRas
B: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,5569
ポリマ－38,7062
非ポリマー1,8517
水5,693316
1
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,2905
ポリマ－19,3531
非ポリマー9374
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,2664
ポリマ－19,3531
非ポリマー9133
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)43.408, 64.791, 132.621
Angle α, β, γ (deg.)90, 90, 90
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 19352.785 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2
発現宿主: Escherichia coli 'BL21-Gold(DE3)pLysS AG' (大腸菌)
参照: UniProt: P01116
#2: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#3: 化合物 ChemComp-NZX / 1-[6-[3-cyclohexyl-5-methyl-4-(5-methyl-1~{H}-indazol-4-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]propan-1-one / 1-[6-[3-cyclohexyl-5-methyl-4-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one (precursor)


分子量: 445.600 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H35N5O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 316 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.41 Å3/Da / 溶媒含有率: 48.94 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / 詳細: 30 % PEG 4000, 0.1 M Tris pH 8.5, 0.2 M MgCl2

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 0.99998 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M-F / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年10月8日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.99998 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.65→66.31 Å / Num. obs: 45907 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 6.49 % / Rmerge(I) obs: 0.039 / Net I/σ(I): 24.48
反射 シェル解像度: 1.65→1.69 Å / 冗長度: 6.65 % / Rmerge(I) obs: 0.621 / Mean I/σ(I) obs: 2.85 / Num. unique obs: 3360 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.8 (3-FEB-2022)精密化
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 7R0M

7r0m


解像度: 1.65→32.4 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.944 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.924 / SU R Cruickshank DPI: 0.108 / 交差検証法: THROUGHOUT / SU R Blow DPI: 0.116 / SU Rfree Blow DPI: 0.115 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.11
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.253 2143 -RANDOM
Rwork0.2115 ---
obs0.2135 44949 97.9 %-
原子変位パラメータBiso mean: 30.71 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-2.5279 Å20 Å20 Å2
2---0.3076 Å20 Å2
3----2.2203 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.24 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.65→32.4 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2604 0 125 316 3045
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0082853HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.943886HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1021SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes486HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2853HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion368SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2793SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.21
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion16.39
LS精密化 シェル解像度: 1.65→1.66 Å
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2412 53 -
Rwork0.2386 --
obs0.2388 899 78.61 %
精密化 TLS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.2345-1.12990.80613.2698-1.62212.2928-0.20770.3728-0.34730.3728-0.0276-0.1047-0.3473-0.10470.23530.030.0056-0.0479-0.05080.0039-0.0248-18.87964.5055-11.2338
20.69170.03440.39091.22550.29033.070.05-0.05730.3706-0.0573-0.0180.14390.37060.1439-0.03190.05090.0255-0.0057-0.0174-0.0126-0.0603-6.9786-26.1789-22.3545
31.0853-1.14970.86461.42470.35930.8379-0.16980.23880.06910.23880.05670.17170.06910.17170.113-0.0204-0.0389-0.01590.00110.03840.0031-5.9414-10.975-11.8313
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A1 - 168
2X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A1001 - 1004
3X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B1 - 167
4X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B1001 - 1003

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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