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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 7urc | |||||||||
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タイトル | Human PORCN in complex with LGK974 | |||||||||
要素 |
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キーワード | TRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / Inhibitor-bound / complex / TRANSFERASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 [Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase / LGK974 inhibits PORCN / protein palmitoleylation / palmitoleoyltransferase activity / Wnt protein secretion / lipid modification / protein lipidation / WNT ligand biogenesis and trafficking / glycoprotein metabolic process / Wnt-protein binding ...[Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase / LGK974 inhibits PORCN / protein palmitoleylation / palmitoleoyltransferase activity / Wnt protein secretion / lipid modification / protein lipidation / WNT ligand biogenesis and trafficking / glycoprotein metabolic process / Wnt-protein binding / regulation of postsynaptic membrane neurotransmitter receptor levels / AMPA glutamate receptor complex / Wnt signaling pathway / glutamatergic synapse / endoplasmic reticulum membrane / endoplasmic reticulum / membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) Mus musculus (ハツカネズミ) | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.14 Å | |||||||||
データ登録者 | Liu, Y. / Qi, X. / Li, X. | |||||||||
資金援助 | 米国, 2件
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引用 | ジャーナル: Nature / 年: 2022 タイトル: Mechanisms and inhibition of Porcupine-mediated Wnt acylation. 著者: Yang Liu / Xiaofeng Qi / Linda Donnelly / Nadia Elghobashi-Meinhardt / Tao Long / Rich W Zhou / Yingyuan Sun / Boyuan Wang / Xiaochun Li / 要旨: Wnt signalling is essential for regulation of embryonic development and adult tissue homeostasis, and aberrant Wnt signalling is frequently associated with cancers. Wnt signalling requires ...Wnt signalling is essential for regulation of embryonic development and adult tissue homeostasis, and aberrant Wnt signalling is frequently associated with cancers. Wnt signalling requires palmitoleoylation on a hairpin 2 motif by the endoplasmic reticulum-resident membrane-bound O-acyltransferase Porcupine (PORCN). This modification is indispensable for Wnt binding to its receptor Frizzled, which triggers signalling. Here we report four cryo-electron microscopy structures of human PORCN: the complex with the palmitoleoyl-coenzyme A (palmitoleoyl-CoA) substrate; the complex with the PORCN inhibitor LGK974, an anti-cancer drug currently in clinical trials; the complex with LGK974 and WNT3A hairpin 2 (WNT3Ap); and the complex with a synthetic palmitoleoylated WNT3Ap analogue. The structures reveal that hairpin 2 of WNT3A, which is well conserved in all Wnt ligands, inserts into PORCN from the lumenal side, and the palmitoleoyl-CoA accesses the enzyme from the cytosolic side. The catalytic histidine triggers the transfer of the unsaturated palmitoleoyl group to the target serine on the Wnt hairpin 2, facilitated by the proximity of the two substrates. The inhibitor-bound structure shows that LGK974 occupies the palmitoleoyl-CoA binding site to prevent the reaction. Thus, this work provides a mechanism for Wnt acylation and advances the development of PORCN inhibitors for cancer treatment. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 7urc.cif.gz | 138.2 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb7urc.ent.gz | 107 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 7urc.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 7urc_validation.pdf.gz | 1.7 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 7urc_full_validation.pdf.gz | 1.7 MB | 表示 | |
XML形式データ | 7urc_validation.xml.gz | 36.7 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 7urc_validation.cif.gz | 50.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ur/7urc ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ur/7urc | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 26708MC 7uraC 7urdC 7ureC 7urfC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-タンパク質 , 1種, 1分子 A
#1: タンパク質 | 分子量: 52824.652 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PORCN, MG61, PORC, PPN / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) 参照: UniProt: Q9H237, [Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase |
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-抗体 , 2種, 2分子 LH
#2: 抗体 | 分子量: 25673.693 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) |
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#3: 抗体 | 分子量: 26933.135 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) |
-非ポリマー , 4種, 12分子
#4: 化合物 | ChemComp-O50 / | ||||
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#5: 化合物 | ChemComp-CLR / #6: 化合物 | ChemComp-AJP / | #7: 化合物 | ChemComp-ZN / | |
-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 |
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由来(天然) |
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由来(組換発現) |
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緩衝液 | pH: 7.5 | ||||||||||||||||||||||||
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||||||
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2000 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1000 nm |
撮影 | 電子線照射量: 8.5 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.16_3549: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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CTF補正 | タイプ: NONE | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.14 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 100636 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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