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基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 7lmx | ||||||
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タイトル | A HIGHLY SPECIFIC INHIBITOR OF INTEGRIN ALPHA-V BETA-6 WITH A DISULFIDE | ||||||
![]() | Integrin inhibitor | ||||||
![]() | DE NOVO PROTEIN / de novo design / inhibitor / integrin / fibrosis | ||||||
生物種 | synthetic construct (人工物) | ||||||
手法 | ![]() ![]() ![]() | ||||||
![]() | Dong, X. / Bera, A.K. / Roy, A. / Shi, L. / Springer, T.A. / Baker, D. | ||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: De novo design of highly selective miniprotein inhibitors of integrins αvβ6 and αvβ8. 著者: Anindya Roy / Lei Shi / Ashley Chang / Xianchi Dong / Andres Fernandez / John C Kraft / Jing Li / Viet Q Le / Rebecca Viazzo Winegar / Gerald Maxwell Cherf / Dean Slocum / P Daniel Poulson / ...著者: Anindya Roy / Lei Shi / Ashley Chang / Xianchi Dong / Andres Fernandez / John C Kraft / Jing Li / Viet Q Le / Rebecca Viazzo Winegar / Gerald Maxwell Cherf / Dean Slocum / P Daniel Poulson / Garrett E Casper / Mary L Vallecillo-Zúniga / Jonard Corpuz Valdoz / Marcos C Miranda / Hua Bai / Yakov Kipnis / Audrey Olshefsky / Tanu Priya / Lauren Carter / Rashmi Ravichandran / Cameron M Chow / Max R Johnson / Suna Cheng / McKaela Smith / Catherine Overed-Sayer / Donna K Finch / David Lowe / Asim K Bera / Gustavo Matute-Bello / Timothy P Birkland / Frank DiMaio / Ganesh Raghu / Jennifer R Cochran / Lance J Stewart / Melody G Campbell / Pam M Van Ry / Timothy Springer / David Baker / ![]() ![]() ![]() ![]() 要旨: The RGD (Arg-Gly-Asp)-binding integrins αvβ6 and αvβ8 are clinically validated cancer and fibrosis targets of considerable therapeutic importance. Compounds that can discriminate between ...The RGD (Arg-Gly-Asp)-binding integrins αvβ6 and αvβ8 are clinically validated cancer and fibrosis targets of considerable therapeutic importance. Compounds that can discriminate between homologous αvβ6 and αvβ8 and other RGD integrins, stabilize specific conformational states, and have high thermal stability could have considerable therapeutic utility. Existing small molecule and antibody inhibitors do not have all these properties, and hence new approaches are needed. Here we describe a generalized method for computationally designing RGD-containing miniproteins selective for a single RGD integrin heterodimer and conformational state. We design hyperstable, selective αvβ6 and αvβ8 inhibitors that bind with picomolar affinity. CryoEM structures of the designed inhibitor-integrin complexes are very close to the computational design models, and show that the inhibitors stabilize specific conformational states of the αvβ6 and the αvβ8 integrins. In a lung fibrosis mouse model, the αvβ6 inhibitor potently reduced fibrotic burden and improved overall lung mechanics, demonstrating the therapeutic potential of de novo designed integrin binding proteins with high selectivity. | ||||||
履歴 |
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構造の表示
構造ビューア | 分子: ![]() ![]() |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | ![]() | 125.6 KB | 表示 | ![]() |
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PDB形式 | ![]() | 81.6 KB | 表示 | ![]() |
PDBx/mmJSON形式 | ![]() | ツリー表示 | ![]() | |
その他 | ![]() |
-検証レポート
文書・要旨 | ![]() | 439.7 KB | 表示 | ![]() |
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文書・詳細版 | ![]() | 443 KB | 表示 | |
XML形式データ | ![]() | 10.8 KB | 表示 | |
CIF形式データ | ![]() | 14.4 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
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リンク
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集合体
登録構造単位 | ![]()
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1 | ![]()
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単位格子 |
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要素
#1: タンパク質 | 分子量: 8546.846 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: ![]() ![]() #2: 水 | ChemComp-HOH / | Has protein modification | Y | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: ![]() |
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試料調製
結晶 | マシュー密度: 2.06 Å3/Da / 溶媒含有率: 40.28 % |
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結晶化 | 温度: 297 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 0.2 M tripotassium citrate, 20% PEG3350 |
-データ収集
回折 | 平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N |
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放射光源 | 由来: ![]() ![]() ![]() |
検出器 | タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年10月18日 |
放射 | プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray |
放射波長 | 波長: 1.07212 Å / 相対比: 1 |
反射 | 解像度: 1.8→40.69 Å / Num. obs: 20120 / % possible obs: 98.9 % / 冗長度: 6 % / Biso Wilson estimate: 26.21 Å2 / CC1/2: 0.995 / Rmerge(I) obs: 0.087 / Net I/σ(I): 13.5 |
反射 シェル | 解像度: 1.8→1.86 Å / Mean I/σ(I) obs: 2.5 / Num. unique obs: 20060 / CC1/2: 0.739 |
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解析
ソフトウェア |
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精密化 | 構造決定の手法: ![]() 開始モデル: Design Model 解像度: 1.8→25.18 Å / SU ML: 0.282 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.37 / 位相誤差: 30.7408 立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
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溶媒の処理 | 減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso mean: 44.45 Å2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
精密化ステップ | サイクル: LAST / 解像度: 1.8→25.18 Å
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拘束条件 |
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LS精密化 シェル |
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精密化 TLS | 手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION
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精密化 TLSグループ | Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION
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