[日本語] English
- PDB-7lmx: A HIGHLY SPECIFIC INHIBITOR OF INTEGRIN ALPHA-V BETA-6 WITH A DIS... -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7lmx
タイトルA HIGHLY SPECIFIC INHIBITOR OF INTEGRIN ALPHA-V BETA-6 WITH A DISULFIDE
要素Integrin inhibitor
キーワードDE NOVO PROTEIN / de novo design / inhibitor / integrin / fibrosis
生物種synthetic construct (人工物)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.8 Å
データ登録者Dong, X. / Bera, A.K. / Roy, A. / Shi, L. / Springer, T.A. / Baker, D.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / : 2023
タイトル: De novo design of highly selective miniprotein inhibitors of integrins αvβ6 and αvβ8.
著者: Anindya Roy / Lei Shi / Ashley Chang / Xianchi Dong / Andres Fernandez / John C Kraft / Jing Li / Viet Q Le / Rebecca Viazzo Winegar / Gerald Maxwell Cherf / Dean Slocum / P Daniel Poulson / ...著者: Anindya Roy / Lei Shi / Ashley Chang / Xianchi Dong / Andres Fernandez / John C Kraft / Jing Li / Viet Q Le / Rebecca Viazzo Winegar / Gerald Maxwell Cherf / Dean Slocum / P Daniel Poulson / Garrett E Casper / Mary L Vallecillo-Zúniga / Jonard Corpuz Valdoz / Marcos C Miranda / Hua Bai / Yakov Kipnis / Audrey Olshefsky / Tanu Priya / Lauren Carter / Rashmi Ravichandran / Cameron M Chow / Max R Johnson / Suna Cheng / McKaela Smith / Catherine Overed-Sayer / Donna K Finch / David Lowe / Asim K Bera / Gustavo Matute-Bello / Timothy P Birkland / Frank DiMaio / Ganesh Raghu / Jennifer R Cochran / Lance J Stewart / Melody G Campbell / Pam M Van Ry / Timothy Springer / David Baker /
要旨: The RGD (Arg-Gly-Asp)-binding integrins αvβ6 and αvβ8 are clinically validated cancer and fibrosis targets of considerable therapeutic importance. Compounds that can discriminate between ...The RGD (Arg-Gly-Asp)-binding integrins αvβ6 and αvβ8 are clinically validated cancer and fibrosis targets of considerable therapeutic importance. Compounds that can discriminate between homologous αvβ6 and αvβ8 and other RGD integrins, stabilize specific conformational states, and have high thermal stability could have considerable therapeutic utility. Existing small molecule and antibody inhibitors do not have all these properties, and hence new approaches are needed. Here we describe a generalized method for computationally designing RGD-containing miniproteins selective for a single RGD integrin heterodimer and conformational state. We design hyperstable, selective αvβ6 and αvβ8 inhibitors that bind with picomolar affinity. CryoEM structures of the designed inhibitor-integrin complexes are very close to the computational design models, and show that the inhibitors stabilize specific conformational states of the αvβ6 and the αvβ8 integrins. In a lung fibrosis mouse model, the αvβ6 inhibitor potently reduced fibrotic burden and improved overall lung mechanics, demonstrating the therapeutic potential of de novo designed integrin binding proteins with high selectivity.
履歴
登録2021年2月6日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年8月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年2月21日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年4月3日Group: Refinement description / カテゴリ: pdbx_initial_refinement_model
改定 1.32024年10月30日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature

-
構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: Integrin inhibitor
B: Integrin inhibitor
C: Integrin inhibitor


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)25,6413
ポリマ-25,6413
非ポリマー00
1,65792
1
A: Integrin inhibitor


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)8,5471
ポリマ-8,5471
非ポリマー00
181
タイプ名称対称操作
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Integrin inhibitor


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)8,5471
ポリマ-8,5471
非ポリマー00
181
タイプ名称対称操作
identity operation1_555x,y,z1
3
C: Integrin inhibitor


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)8,5471
ポリマ-8,5471
非ポリマー00
181
タイプ名称対称操作
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)40.690, 64.100, 80.990
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
Space group name HallP2ac2ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x,y+1/2,-z+1/2
#4: -x+1/2,-y,z+1/2

-
要素

#1: タンパク質 Integrin inhibitor


分子量: 8546.846 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
#2: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 92 / 由来タイプ: 天然 / : H2O
Has protein modificationY

-
実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.06 Å3/Da / 溶媒含有率: 40.28 %
結晶化温度: 297 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 0.2 M tripotassium citrate, 20% PEG3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 23-ID-B / 波長: 1.07212 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年10月18日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.07212 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.8→40.69 Å / Num. obs: 20120 / % possible obs: 98.9 % / 冗長度: 6 % / Biso Wilson estimate: 26.21 Å2 / CC1/2: 0.995 / Rmerge(I) obs: 0.087 / Net I/σ(I): 13.5
反射 シェル解像度: 1.8→1.86 Å / Mean I/σ(I) obs: 2.5 / Num. unique obs: 20060 / CC1/2: 0.739

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.18rc2_3793精密化
XDSデータ削減
XDSデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: Design Model

解像度: 1.8→25.18 Å / SU ML: 0.282 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.37 / 位相誤差: 30.7408
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2618 1005 5.01 %
Rwork0.2283 19065 -
obs0.23 20070 98.95 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 44.45 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.8→25.18 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1777 0 0 92 1869
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00371813
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.60572442
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0475273
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.003308
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.9775671
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.8-1.890.37911420.32542698X-RAY DIFFRACTION99.89
1.89-2.010.33121430.25952699X-RAY DIFFRACTION99.82
2.01-2.170.31361420.23882716X-RAY DIFFRACTION99.72
2.17-2.390.26491430.24092709X-RAY DIFFRACTION99.2
2.39-2.730.27431410.23652696X-RAY DIFFRACTION98.68
2.73-3.440.25321450.22832741X-RAY DIFFRACTION98.73
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL112)L122)L132)L222)L232)L332)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T112)T122)T132)T222)T232)T332)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
14.946717180611.042728596151.241605077837.618135451741.800136737294.60462954630.283096798284-0.251663089429-0.1405660150280.996188156333-0.153842879153-0.1613461415850.1004127804050.235228117235-0.1526081037150.265481753098-0.101041103461-0.01569844877940.2769358487440.02297955333770.168361618352-5.66666389997-1.87521560214-20.4732355145
23.900763433410.09334534622751.052489762279.08217763168-0.8198944460657.105254485770.4235768083390.05825010582760.1281332751810.456389650739-0.259499944356-0.4831556496650.08604355310150.787763915412-0.1773062798170.243674161055-0.09596698400720.01205046376940.334180347126-0.009060931907120.266457272791-3.567176297624.33394989415-22.4041992363
32.53021675071-1.762869549580.2825881600443.576134013922.395811596622.912073951420.52566337786-0.6475595892330.3565774561061.65509405538-0.1135022137030.725252895988-0.213399734319-0.196126223054-0.1485363137690.609754350528-0.1143839197270.2698570108880.373349405594-0.08308323559420.421230202325-14.10474409070.773395042705-14.9170309478
42.46732754678-0.2007598925021.027687960785.402409819462.937969423382.088672832380.195312838273-0.9818839752560.8998019287821.438202517270.178487470307-0.533238068924-0.5813902185040.464741995014-0.03028083938151.33161424988-0.258406058830.08125740164310.448534276643-0.2259723540860.184354688016-5.603385274112.31818181143-11.770796325
53.19135871289-1.910723553270.4375648471394.10116109722.894691271913.5312453660.7641414268930.2106147584170.7630474551110.1603961758630.143378470258-0.05480594975920.4378589909460.230786864387-0.5425799153490.4851814996620.05909023593550.01260533996980.309080616378-0.05975627104340.379130977887-19.48095288572.20106752036-36.1120850401
67.432310258061.50328826773-4.01289130547.58429820195-1.643932015216.66231334821-0.04622423410.6104689964850.297458341255-0.974972065018-0.1953382572250.23121782284-0.316880190434-1.39490968610.04748734641640.3887651073820.0755780521858-0.08542026252040.335268065377-0.07717940342450.340644060863-29.188499312212.3486278584-31.0036508176
74.575639652740.150470442027-0.5940764870565.15166218469-0.6461192147168.10498806211-0.3028123210030.6839045465320.0169778445004-1.44825321711-0.03076834393250.381600239262-0.233558799175-0.2354591094460.1185897120020.5813089719650.103340383337-0.1101776811210.480135159434-0.08361856559240.28655339249-25.73559434165.22831866202-39.1096373035
87.64767834109-1.29983698502-1.0434534119.356249344364.572261627832.930710015880.2253340677160.3016581941910.0633931563614-0.642152935659-0.3300735265380.0543022249261-0.0384559362093-0.1088000265250.06520567295160.3145064875130.001242752678780.04982993021490.295567736188-0.0004510218309390.237473265065-17.39831326589.11843586439-30.8239654761
93.99161621746-0.878191600661-3.641576055867.035161570170.9333768825653.4130122376-0.2869213079710.4362389972730.0504430772341-0.7626920340940.788914092851-0.04302480623890.344748811365-0.367740118008-0.3016700155080.269941871052-0.07800166989340.01472465141550.357768700491-0.01005243969140.284450973147-17.6207114355-20.8041238485-39.3068206639
105.55663632481-0.709825941232-2.154007372071.82057617651-0.234707088497.29409532795-0.0303638799667-0.170242346003-0.6481326059880.079039160452-0.2829410335650.07548400625980.1445343990840.5408844165680.2658005438940.1463461167220.0168080937854-0.008936695443770.2135150865140.02104702017790.27778489613-9.65777872235-14.8638481558-28.2970719742
116.55650500944-0.532963223619-1.227441260472.50784600222-1.616302322847.37586548283-0.146016177490.236562379236-0.1292004455250.001984453619190.1097849205380.1926208914810.389730990472-0.01838340762520.007589522119120.216087910091-0.009944376413250.05536252671370.248707534754-0.005235734625690.329101625605-12.6032129772-19.8627563876-36.7121544284
128.284214061930.8580977701380.5810213797735.087714282370.9612852333195.63188851548-0.238151285335-0.305489122215-0.141357899067-0.241619605460.1422877946880.3256672153870.0319081154716-0.9473844734990.1261161311180.302376601431-0.03257129625020.06155264729470.299216916980.07148335250430.30067953222-18.4338552192-23.1041982425-33.4352393444
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11chain 'A' and (resid 0 through 28 )AA0 - 281 - 29
22chain 'A' and (resid 29 through 49 )AA29 - 4930 - 50
33chain 'A' and (resid 50 through 63 )AA50 - 6351 - 64
44chain 'A' and (resid 64 through 74 )AA64 - 7465 - 75
55chain 'B' and (resid 1 through 8 )BB1 - 81 - 8
66chain 'B' and (resid 9 through 28 )BB9 - 289 - 28
77chain 'B' and (resid 29 through 49 )BB29 - 4929 - 49
88chain 'B' and (resid 50 through 73 )BB50 - 7350 - 73
99chain 'C' and (resid 1 through 8 )CC1 - 81 - 8
1010chain 'C' and (resid 9 through 28 )CC9 - 289 - 28
1111chain 'C' and (resid 29 through 63 )CC29 - 6329 - 63
1212chain 'C' and (resid 64 through 74 )CC64 - 7464 - 74

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る