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万見
- PDB-6n2j: Tetrahydropyridopyrimidines as Covalent Inhibitors of KRAS-G12C -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6n2j
タイトルTetrahydropyridopyrimidines as Covalent Inhibitors of KRAS-G12C
要素GTPase KRas
キーワードONCOPROTEIN / KRAS proto-oncogene / GTPase
機能・相同性
機能・相同性情報


forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants ...forebrain astrocyte development / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / SHC-related events triggered by IGF1R / glial cell proliferation / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / SHC-mediated cascade:FGFR2 / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by FGFR4 in disease / SHC-mediated cascade:FGFR1 / Erythropoietin activates RAS / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / positive regulation of glial cell proliferation / homeostasis of number of cells within a tissue / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / Signaling by FGFR2 in disease / striated muscle cell differentiation / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / Signaling by FGFR1 in disease / GRB2 events in ERBB2 signaling / CD209 (DC-SIGN) signaling / NCAM signaling for neurite out-growth / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Insulin receptor signalling cascade / small monomeric GTPase / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / G protein activity / VEGFR2 mediated cell proliferation / FCERI mediated MAPK activation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / RAF activation / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Constitutive Signaling by EGFRvIII / visual learning / MAP2K and MAPK activation / Signaling by ERBB2 ECD mutants / Signaling by ERBB2 KD Mutants / Signaling by SCF-KIT / cytoplasmic side of plasma membrane / Regulation of RAS by GAPs / RAS processing / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / GDP binding / MAPK cascade / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / DAP12 signaling / Ca2+ pathway / gene expression / actin cytoskeleton organization / RAF/MAP kinase cascade / neuron apoptotic process / mitochondrial outer membrane / negative regulation of neuron apoptotic process / Ras protein signal transduction / positive regulation of protein phosphorylation / Golgi membrane / focal adhesion
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleotide triphosphate hydrolases ...Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleotide triphosphate hydrolases / Rossmann fold / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / 3-Layer(aba) Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Chem-K9M / GTPase KRas
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / 分子置換 / 解像度: 1.8 Å
データ登録者Vigers, G.P.
引用ジャーナル: ACS Med Chem Lett / 年: 2018
タイトル: Discovery of Tetrahydropyridopyrimidines as Irreversible Covalent Inhibitors of KRAS-G12C with In Vivo Activity.
著者: Fell, J.B. / Fischer, J.P. / Baer, B.R. / Ballard, J. / Blake, J.F. / Bouhana, K. / Brandhuber, B.J. / Briere, D.M. / Burgess, L.E. / Burkard, M.R. / Chiang, H. / Chicarelli, M.J. / Davidson, ...著者: Fell, J.B. / Fischer, J.P. / Baer, B.R. / Ballard, J. / Blake, J.F. / Bouhana, K. / Brandhuber, B.J. / Briere, D.M. / Burgess, L.E. / Burkard, M.R. / Chiang, H. / Chicarelli, M.J. / Davidson, K. / Gaudino, J.J. / Hallin, J. / Hanson, L. / Hee, K. / Hicken, E.J. / Hinklin, R.J. / Marx, M.A. / Mejia, M.J. / Olson, P. / Savechenkov, P. / Sudhakar, N. / Tang, T.P. / Vigers, G.P. / Zecca, H. / Christensen, J.G.
履歴
登録2018年11月13日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02018年12月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12019年1月23日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_abbrev / _citation.journal_volume ..._citation.journal_abbrev / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22023年10月11日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,2224
ポリマ－19,3531
非ポリマー8693
水2,198122
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)40.250, 51.130, 90.120
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 19352.785 Da / 分子数: 1 / 変異: G12C,C51S,C80L,C118S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P01116
#2: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#3: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物 ChemComp-K9M / 1-{4-[7-(naphthalen-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}propan-1-one


分子量: 401.504 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H27N5O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 122 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.4 Å3/Da / 溶媒含有率: 48.66 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 5
詳細: 0.1M Na Citrate, pH 5.0 29% PEG8000 0.2M Amm Acetate

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU FR-E / 波長: 1.5418 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 X 1M / 検出器: PIXEL / 日付: 2015年10月1日 / 詳細: Osmic mirrors
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.5418 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.8→30 Å / Num. obs: 17680 / % possible obs: 99 % / 冗長度: 4.76 % / Rmerge(I) obs: 0.056 / Rpim(I) all: 0.046 / Rrim(I) all: 0.1019 / Net I/σ(I): 11.22
反射 シェル解像度: 1.8→1.9 Å / 冗長度: 4.2 % / Rmerge(I) obs: 0.259 / Mean I/σ(I) obs: 2.9 / Num. unique obs: 2300 / Rpim(I) all: 0.135 / Rrim(I) all: 0.293 / % possible all: 99

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位相決定

位相決定手法: 分子置換

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
MOSFLMデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
REFMAC5.8.0238精密化
PDB_EXTRACT3.24データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4LYJ

4lyj


解像度: 1.8→29.84 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.971 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.935 / SU B: 5.768 / SU ML: 0.08 / SU R Cruickshank DPI: 0.1692 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.169 / ESU R Free: 0.113
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : REFINED INDIVIDUALLY
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2037 842 4.8 %RANDOM
Rwork0.1299 ---
obs0.1335 16794 98.69 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso max: 92.5 Å2 / Biso mean: 29.19 Å2 / Biso min: 17.85 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.45 Å2-0 Å2-0 Å2
2--0.16 Å2-0 Å2
3---0.29 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.8→29.84 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1347 0 59 122 1528
Biso mean--24.87 39.76 -
残基数----168
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0140.0131433
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.0171283
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.8951.7181941
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.4821.5982978
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.2925167
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg35.55222.65879
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.49515252
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg23.691510
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0860.2185
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0080.021586
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02289
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr3.56832716
LS精密化 シェル解像度: 1.8→1.847 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.266 54 -
Rwork0.144 1137 -
all-1191 -
obs--92.76 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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