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- PDB-6iar: Tricyclic indazoles a novel class of selective estrogen receptor ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6iar
タイトルTricyclic indazoles a novel class of selective estrogen receptor degrader antagonists
要素Estrogen receptor
キーワードDNA BINDING PROTEIN / Nuclear Hormone Receptor Inhibitor Downregulation Estrogen receptor modulators
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of epithelial cell apoptotic process / antral ovarian follicle growth / G protein-coupled estrogen receptor activity / regulation of branching involved in prostate gland morphogenesis / RUNX1 regulates transcription of genes involved in WNT signaling / RUNX1 regulates estrogen receptor mediated transcription / regulation of toll-like receptor signaling pathway / prostate epithelial cord arborization involved in prostate glandular acinus morphogenesis / nuclear estrogen receptor activity / epithelial cell proliferation involved in mammary gland duct elongation ...regulation of epithelial cell apoptotic process / antral ovarian follicle growth / G protein-coupled estrogen receptor activity / regulation of branching involved in prostate gland morphogenesis / RUNX1 regulates transcription of genes involved in WNT signaling / RUNX1 regulates estrogen receptor mediated transcription / regulation of toll-like receptor signaling pathway / prostate epithelial cord arborization involved in prostate glandular acinus morphogenesis / nuclear estrogen receptor activity / epithelial cell proliferation involved in mammary gland duct elongation / epithelial cell development / prostate epithelial cord elongation / negative regulation of smooth muscle cell apoptotic process / mammary gland branching involved in pregnancy / uterus development / vagina development / TFIIB-class transcription factor binding / androgen metabolic process / steroid hormone receptor signaling pathway / mammary gland alveolus development / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / estrogen receptor signaling pathway / cellular response to estrogen stimulus / estrogen response element binding / : / nuclear receptor-mediated steroid hormone signaling pathway / negative regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / Nuclear signaling by ERBB4 / RNA polymerase II preinitiation complex assembly / negative regulation of miRNA transcription / protein localization to chromatin / 14-3-3 protein binding / cellular response to estradiol stimulus / transcription coregulator binding / nitric-oxide synthase regulator activity / steroid binding / TBP-class protein binding / ESR-mediated signaling / transcription corepressor binding / positive regulation of nitric-oxide synthase activity / SUMOylation of intracellular receptors / stem cell differentiation / nuclear estrogen receptor binding / positive regulation of DNA-binding transcription factor activity / Nuclear Receptor transcription pathway / euchromatin / negative regulation of DNA-binding transcription factor activity / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / nuclear receptor activity / transcription coactivator binding / beta-catenin binding / positive regulation of fibroblast proliferation / response to estrogen / Regulation of RUNX2 expression and activity / male gonad development / PIP3 activates AKT signaling / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / sequence-specific double-stranded DNA binding / Ovarian tumor domain proteases / regulation of inflammatory response / response to estradiol / ATPase binding / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific / fibroblast proliferation / transcription regulator complex / Estrogen-dependent gene expression / Extra-nuclear estrogen signaling / calmodulin binding / DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific / chromatin remodeling / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / DNA-binding transcription factor activity / negative regulation of gene expression / chromatin binding / regulation of transcription by RNA polymerase II / positive regulation of DNA-templated transcription / chromatin / regulation of DNA-templated transcription / protein kinase binding / enzyme binding / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / Golgi apparatus / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / protein-containing complex / zinc ion binding / nucleoplasm / identical protein binding / membrane / nucleus / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Estrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal domain / : / Oestrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal / Estrogen receptor/oestrogen-related receptor / : / Retinoid X Receptor / Retinoid X Receptor / Nuclear hormone receptor ...Estrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal domain / : / Oestrogen receptor / Oestrogen-type nuclear receptor final C-terminal / Estrogen receptor/oestrogen-related receptor / : / Retinoid X Receptor / Retinoid X Receptor / Nuclear hormone receptor / Nuclear hormones receptors DNA-binding region signature. / Zinc finger, nuclear hormone receptor-type / Zinc finger, C4 type (two domains) / Nuclear hormone receptors DNA-binding domain profile. / c4 zinc finger in nuclear hormone receptors / Nuclear hormone receptor, ligand-binding domain / Nuclear hormone receptor-like domain superfamily / Nuclear receptor (NR) ligand-binding (LBD) domain profile. / Ligand binding domain of hormone receptors / Zinc finger, NHR/GATA-type / Ligand-binding domain of nuclear hormone receptor / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-H8W / Estrogen receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.84 Å
データ登録者Scott, J.S. / Bailey, A. / Buttar, D. / Carbajo, R.J. / Curwen, J. / Davies, R.D.M. / Degorce, S.L. / Donald, C. / Gangl, E. / Greenwood, R. ...Scott, J.S. / Bailey, A. / Buttar, D. / Carbajo, R.J. / Curwen, J. / Davies, R.D.M. / Degorce, S.L. / Donald, C. / Gangl, E. / Greenwood, R. / Groombridge, S.D. / Johnson, T. / Lamont, S. / Lawson, M. / Lister, A. / Morrow, C. / Moss, T. / Pink, J.H. / Polanski, R.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2019
タイトル: Tricyclic Indazoles-A Novel Class of Selective Estrogen Receptor Degrader Antagonists.
著者: Scott, J.S. / Bailey, A. / Buttar, D. / Carbajo, R.J. / Curwen, J. / Davey, P.R.J. / Davies, R.D.M. / Degorce, S.L. / Donald, C. / Gangl, E. / Greenwood, R. / Groombridge, S.D. / Johnson, T. ...著者: Scott, J.S. / Bailey, A. / Buttar, D. / Carbajo, R.J. / Curwen, J. / Davey, P.R.J. / Davies, R.D.M. / Degorce, S.L. / Donald, C. / Gangl, E. / Greenwood, R. / Groombridge, S.D. / Johnson, T. / Lamont, S. / Lawson, M. / Lister, A. / Morrow, C.J. / Moss, T.A. / Pink, J.H. / Polanski, R.
履歴
登録2018年11月27日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02019年1月23日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12019年2月6日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: citation / citation_author / pdbx_database_proc
Item: _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22019年4月24日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: citation / database_PDB_rev ...citation / database_PDB_rev / database_PDB_rev_record / pdbx_database_proc
Item: _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ISSN ..._citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.32024年5月15日Group: Data collection / Database references / Derived calculations
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_struct_assembly / pdbx_struct_assembly_gen / pdbx_struct_assembly_prop / pdbx_struct_oper_list
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_struct_assembly.oligomeric_count / _pdbx_struct_assembly.oligomeric_details / _pdbx_struct_assembly_gen.oper_expression / _pdbx_struct_assembly_prop.value
Remark 650HELIX DETERMINATION METHOD: MOE
Remark 700SHEET DETERMINATION METHOD: MOE

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Estrogen receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)27,4702
ポリマ－27,0931
非ポリマー3771
水1,78399
1
A: Estrogen receptor
ヘテロ分子

A: Estrogen receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)54,9414
ポリマ－54,1862
非ポリマー7552
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation11_555-x+y,y,-z+1/21
Buried area3010 Å2
ΔGint-15 kcal/mol
Surface area20380 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)58.353, 58.353, 275.443
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number179
Space group name H-MP6522
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11A-755-

HOH

21A-790-

HOH

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要素

#1: タンパク質 Estrogen receptor / ER / ER-alpha / Estradiol receptor / Nuclear receptor subfamily 3 group A member 1


分子量: 27092.807 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ESR1, ESR, NR3A1 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P03372
#2: 化合物 ChemComp-H8W / 3-[4-[(6~{R})-7-(2-methylpropyl)-3,6,8,9-tetrahydropyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl]phenyl]propanoic acid


分子量: 377.479 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H27N3O2
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 99 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.5 Å3/Da / 溶媒含有率: 50.77 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: #61 WELL D5: 12% PEG 3350, 0.16M MGCL2, 0.08M PCTP PH6.5, 0.2M LICL

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データ収集

回折平均測定温度: 110 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04-1 / 波長: 0.92 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2013年2月21日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.92 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.84→137.72 Å / Num. obs: 25479 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 17.5 % / Net I/σ(I): 27.6
反射 シェル解像度: 1.84→2.06 Å / Mean I/σ(I) obs: 6.4 / Num. unique obs: 1742 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
MOSFLMデータ削減
REFMAC5.7.0032精密化
Aimlessデータスケーリング
AMoRE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.84→50.53 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.956 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.928 / SU B: 5.824 / SU ML: 0.089 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.125 / ESU R Free: 0.129 / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.23945 1293 5.1 %RANDOM
Rwork0.18975 ---
obs0.19223 24068 99.91 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso mean: 30.284 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.27 Å20.27 Å20 Å2
2--0.27 Å20 Å2
3----0.86 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.84→50.53 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1865 0 28 99 1992
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0181931
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0011861
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.7552617
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.9424269
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.177234
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg34.95779
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg13.24345
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg20.6039
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.116308
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0092149
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.001418
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it2.174945
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other2.171944
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it3.1161176
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it3.241986
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it4.7671427
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 1.84→1.888 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.285 89 -
Rwork0.221 1742 -
obs--100 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 12.724 Å / Origin y: 34.06 Å / Origin z: 69.522 Å
111213212223313233
T0.008 Å2-0.013 Å2-0.001 Å2-0.04 Å2-0.001 Å2--0.036 Å2
L0.479 °2-0.456 °2-0.151 °2-0.441 °20.193 °2--0.69 °2
S-0.009 Å °-0.004 Å °0.029 Å °0.004 Å °0.013 Å °-0.017 Å °-0.017 Å °0.137 Å °-0.004 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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