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- PDB-6dcg: Discovery of MK-8353: An Orally Bioavailable Dual Mechanism ERK I... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6dcg
タイトルDiscovery of MK-8353: An Orally Bioavailable Dual Mechanism ERK Inhibitor for Oncology
要素Mitogen-activated protein kinase 1
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / KINASE INHIBITOR / KINASE SELECTIVITY / TRANSFERASE / SERINE/ THREONINE-PROTEIN KINASE / MAP KINASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR COMPLEX
機能・相同性
機能・相同性情報


phospho-PLA2 pathway / RAF-independent MAPK1/3 activation / MAPK1 (ERK2) activation / Signaling by NODAL / Frs2-mediated activation / ERK/MAPK targets / ERKs are inactivated / Activation of the AP-1 family of transcription factors / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / Negative feedback regulation of MAPK pathway ...phospho-PLA2 pathway / RAF-independent MAPK1/3 activation / MAPK1 (ERK2) activation / Signaling by NODAL / Frs2-mediated activation / ERK/MAPK targets / ERKs are inactivated / Activation of the AP-1 family of transcription factors / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / Negative feedback regulation of MAPK pathway / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / IFNG signaling activates MAPKs / Golgi Cisternae Pericentriolar Stack Reorganization / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / Growth hormone receptor signaling / Spry regulation of FGF signaling / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / Oxidative Stress Induced Senescence / Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) / Oncogene Induced Senescence / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / Downregulation of SMAD2/3:SMAD4 transcriptional activity / Signal attenuation / NCAM signaling for neurite out-growth / Negative regulation of FGFR1 signaling / Negative regulation of FGFR3 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / Regulation of the apoptosome activity / Signaling by Activin / Negative regulation of FGFR2 signaling / Signal transduction by L1 / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / Negative regulation of MAPK pathway / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / Interferon gamma signaling / FCERI mediated MAPK activation / Regulation of HSF1-mediated heat shock response / diadenosine tetraphosphate biosynthetic process / MAP2K and MAPK activation / neural crest cell development / Recycling pathway of L1 / cardiac neural crest cell development involved in heart development / caveolin-mediated endocytosis / cytosine metabolic process / response to epidermal growth factor / cellular response to methionine / cellular response to toxic substance / positive regulation of macrophage proliferation / regulation of cellular pH / outer ear morphogenesis / regulation of Golgi inheritance / RAF/MAP kinase cascade / mitogen-activated protein kinase kinase kinase binding / response to alcohol / ERBB signaling pathway / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / labyrinthine layer blood vessel development / mammary gland epithelial cell proliferation / trachea formation / regulation of early endosome to late endosome transport / Neutrophil degranulation / regulation of stress-activated MAPK cascade / cellular response to insulin-like growth factor stimulus / steroid hormone receptor signaling pathway / androgen receptor signaling pathway / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / response to testosterone / positive regulation of macrophage chemotaxis / regulation of cytoskeleton organization / pseudopodium / response to exogenous dsRNA / face development / lung morphogenesis / positive regulation of telomere maintenance / Bergmann glial cell differentiation / decidualization / thyroid gland development / peptidyl-threonine phosphorylation / progesterone receptor signaling pathway / negative regulation of cell differentiation / regulation of ossification / MAP kinase activity / mitogen-activated protein kinase / phosphatase binding / Schwann cell development / estrous cycle / stress-activated MAPK cascade / positive regulation of cardiac muscle cell proliferation / cellular response to platelet-derived growth factor stimulus / ERK1 and ERK2 cascade / phosphotyrosine residue binding / sensory perception of pain / myelination / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / dendrite cytoplasm / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / cellular response to amino acid starvation / cellular response to epidermal growth factor stimulus
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / : / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / : / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-G67 / Mitogen-activated protein kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.45 Å
データ登録者Boga, S.B. / Deng, Y. / Zhu, L. / Nan, Y. / Cooper, A. / Shipps Jr., G.W. / Doll, R. / Shih, N. / Zhu, H. / Sun, R. ...Boga, S.B. / Deng, Y. / Zhu, L. / Nan, Y. / Cooper, A. / Shipps Jr., G.W. / Doll, R. / Shih, N. / Zhu, H. / Sun, R. / Wang, T. / Paliwal, S. / Tsui, H. / Gao, X. / Yao, X. / Desai, J. / Wang, J. / Alhassan, A.B. / Kelly, J. / Patel, M. / Muppalla, K. / Gudipati, S. / Zhang, L. / Buevich, A. / Hesk, D. / Carr, D. / Dayananth, P. / Mei, H. / Cox, K. / Sherborne, B. / Hruza, A.W. / Xiao, L. / Jin, W. / Long, B. / Liu, G. / Taylor, S.A. / Kirschmeier, P. / Windsor, W.T. / Bishop, R. / Samatar, A.A.
引用ジャーナル: ACS Med Chem Lett / 年: 2018
タイトル: MK-8353: Discovery of an Orally Bioavailable Dual Mechanism ERK Inhibitor for Oncology.
著者: Boga, S.B. / Deng, Y. / Zhu, L. / Nan, Y. / Cooper, A.B. / Shipps Jr., G.W. / Doll, R. / Shih, N.Y. / Zhu, H. / Sun, R. / Wang, T. / Paliwal, S. / Tsui, H.C. / Gao, X. / Yao, X. / Desai, J. / ...著者: Boga, S.B. / Deng, Y. / Zhu, L. / Nan, Y. / Cooper, A.B. / Shipps Jr., G.W. / Doll, R. / Shih, N.Y. / Zhu, H. / Sun, R. / Wang, T. / Paliwal, S. / Tsui, H.C. / Gao, X. / Yao, X. / Desai, J. / Wang, J. / Alhassan, A.B. / Kelly, J. / Patel, M. / Muppalla, K. / Gudipati, S. / Zhang, L.K. / Buevich, A. / Hesk, D. / Carr, D. / Dayananth, P. / Black, S. / Mei, H. / Cox, K. / Sherborne, B. / Hruza, A.W. / Xiao, L. / Jin, W. / Long, B. / Liu, G. / Taylor, S.A. / Kirschmeier, P. / Windsor, W.T. / Bishop, R. / Samatar, A.A.
履歴
登録2018年5月6日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02018年8月8日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月11日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,2464
ポリマ－42,3621
非ポリマー8843
水4,486249
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)70.018, 91.173, 63.051
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase 1 / MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK ...MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK / Mitogen-activated protein kinase 2 / MAPK 2


分子量: 42361.703 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Mapk1, Erk2, Mapk, Prkm1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P63086, mitogen-activated protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-G67 / (3S)-3-(methylsulfanyl)-1-(2-{4-[4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl}-2-oxoethyl)-N-(3-{6-[(propan-2-yl)oxy]pyridin-3-yl}-1H-indazol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxamide


分子量: 691.845 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C37H41N9O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 249 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.38 Å3/Da / 溶媒含有率: 48.22 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.4
詳細: 0.1M MES, PH 6.4, 2.0M AMMONIUM SULFATE, 5% PEG 400, 0.5% DMSO, 1% GLYEROL, 0.0005M OLOMOUCINE, 13 DAY SOAK WITH NEW COMPOUND AT 500 MICROMOLAR CONCENTRATION

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: CHESS / ビームライン: A1 / 波長: 0.9777 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 210 / 検出器: CCD / 日付: 2008年5月6日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9777 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.45→30 Å / Num. obs: 70144 / % possible obs: 97.1 % / 冗長度: 5.2 % / Biso Wilson estimate: 18.88 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.048 / Net I/σ(I): 27.1
反射 シェル解像度: 1.45→1.48 Å / 冗長度: 3.6 % / Rmerge(I) obs: 0.564 / Mean I/σ(I) obs: 2.1 / Num. unique obs: 3388 / % possible all: 94.7

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.7精密化
DENZOデータ削減
HKL-2000データスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 1ERK

1erk
PDB 未公開エントリ


解像度: 1.45→29.79 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.954 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.95 / SU R Cruickshank DPI: 0.065 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.061 / SU Rfree Blow DPI: 0.061 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.06
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.199 3509 5 %RANDOM
Rwork0.177 ---
obs0.178 70111 97.1 %-
原子変位パラメータBiso mean: 25.46 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.8149 Å20 Å20 Å2
2---0.2967 Å20 Å2
3---1.1115 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.17 Å
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.45→29.79 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2667 0 60 249 2976
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.015565HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.0610063HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1233SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes68HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes847HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it5565HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.92
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion14.75
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion360SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact6348SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.45→1.49 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.249 273 5.45 %
Rwork0.213 4739 -
all0.215 5012 -
obs--95.27 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 52.027 Å / Origin y: 19.0191 Å / Origin z: 19.8772 Å
111213212223313233
T-0.0492 Å20.0154 Å2-0.0113 Å2--0.0608 Å2-0.0024 Å2---0.0598 Å2
L1.0783 °2-0.4559 °2-0.5731 °2-0.5807 °20.1968 °2--0.8631 °2
S0.0538 Å °0.1637 Å °-0.0866 Å °-0.0661 Å °-0.0848 Å °0.0871 Å °-0.0398 Å °-0.1087 Å °0.031 Å °
精密化 TLSグループSelection details: { A|* }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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