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- PDB-5tr6: Discovery of TAK-659, an Orally Available Investigational Inhibit... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5tr6
タイトルDiscovery of TAK-659, an Orally Available Investigational Inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase (SYK)
要素Tyrosine-protein kinase SYK
キーワードTransferase/Transferase Inhibitor / Inhibitor / kinase / Leukemia / Lymphoma / Transferase-Transferase Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


interleukin-15 receptor binding / regulation of superoxide anion generation / regulation of neutrophil degranulation / regulation of arachidonate secretion / cellular response to lectin / gamma-delta T cell differentiation / serotonin secretion by platelet / positive regulation of interleukin-3 production / positive regulation of gamma-delta T cell differentiation / B cell receptor complex ...interleukin-15 receptor binding / regulation of superoxide anion generation / regulation of neutrophil degranulation / regulation of arachidonate secretion / cellular response to lectin / gamma-delta T cell differentiation / serotonin secretion by platelet / positive regulation of interleukin-3 production / positive regulation of gamma-delta T cell differentiation / B cell receptor complex / Toll-like receptor binding / regulation of platelet aggregation / positive regulation of alpha-beta T cell proliferation / leukocyte activation involved in immune response / neutrophil activation involved in immune response / positive regulation of mast cell cytokine production / positive regulation of mast cell degranulation / lymph vessel development / regulation of platelet activation / collagen-activated tyrosine kinase receptor signaling pathway / cell activation / positive regulation of killing of cells of another organism / regulation of phagocytosis / beta selection / macrophage activation involved in immune response / cellular response to molecule of fungal origin / early phagosome / FLT3 signaling through SRC family kinases / leukotriene biosynthetic process / regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / positive regulation of monocyte chemotactic protein-1 production / interleukin-3-mediated signaling pathway / cellular response to lipid / regulation of DNA-binding transcription factor activity / positive regulation of cell adhesion mediated by integrin / Fc epsilon receptor (FCERI) signaling / Interleukin-2 signaling / positive regulation of granulocyte macrophage colony-stimulating factor production / positive regulation of alpha-beta T cell differentiation / blood vessel morphogenesis / cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus / T cell receptor complex / positive regulation of B cell differentiation / positive regulation of bone resorption / leukocyte cell-cell adhesion / mast cell degranulation / Fc-gamma receptor signaling pathway involved in phagocytosis / positive regulation of interleukin-4 production / Dectin-2 family / positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process / stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway / Fc-epsilon receptor signaling pathway / phospholipase binding / positive regulation of receptor internalization / positive regulation of interleukin-10 production / FCGR activation / positive regulation of type I interferon production / phosphatase binding / Role of phospholipids in phagocytosis / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / positive regulation of superoxide anion generation / Signaling by CSF3 (G-CSF) / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / negative regulation of inflammatory response to antigenic stimulus / GPVI-mediated activation cascade / positive regulation of TORC1 signaling / positive regulation of interleukin-12 production / positive regulation of calcium-mediated signaling / neutrophil chemotaxis / phosphotyrosine residue binding / Integrin signaling / FCERI mediated Ca+2 mobilization / SH2 domain binding / B cell differentiation / FCGR3A-mediated IL10 synthesis / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / positive regulation of interleukin-8 production / integrin-mediated signaling pathway / Regulation of signaling by CBL / FCERI mediated MAPK activation / animal organ morphogenesis / FCGR3A-mediated phagocytosis / B cell receptor signaling pathway / non-specific protein-tyrosine kinase / calcium-mediated signaling / non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity / positive regulation of protein-containing complex assembly / peptidyl-tyrosine phosphorylation / Inactivation of CSF3 (G-CSF) signaling / receptor internalization / platelet activation / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / CLEC7A (Dectin-1) signaling / positive regulation of interleukin-6 production / integrin binding / protein import into nucleus / positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of tumor necrosis factor production / DAP12 signaling
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase, non-receptor SYK/ZAP-70 / Tyrosine-protein kinase SYK/ZAP-70, inter-SH2 domain superfamily / SYK/ZAP-70, N-terminal SH2 domain / : / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain ...Tyrosine-protein kinase, non-receptor SYK/ZAP-70 / Tyrosine-protein kinase SYK/ZAP-70, inter-SH2 domain superfamily / SYK/ZAP-70, N-terminal SH2 domain / : / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / SH2 domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-7KG / Tyrosine-protein kinase SYK
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 解像度: 1.93 Å
データ登録者Yano, J. / Jennings, A. / Lam, B. / Hoffman, I.D.
引用ジャーナル: Bioorg. Med. Chem. Lett. / 年: 2016
タイトル: Discovery of TAK-659 an orally available investigational inhibitor of Spleen Tyrosine Kinase (SYK).
著者: Lam, B. / Arikawa, Y. / Cramlett, J. / Dong, Q. / de Jong, R. / Feher, V. / Grimshaw, C.E. / Farrell, P.J. / Hoffman, I.D. / Jennings, A. / Jones, B. / Matuszkiewicz, J. / Miura, J. / Miyake, ...著者: Lam, B. / Arikawa, Y. / Cramlett, J. / Dong, Q. / de Jong, R. / Feher, V. / Grimshaw, C.E. / Farrell, P.J. / Hoffman, I.D. / Jennings, A. / Jones, B. / Matuszkiewicz, J. / Miura, J. / Miyake, H. / Natala, S.R. / Shi, L. / Takahashi, M. / Taylor, E. / Wyrick, C. / Yano, J. / Zalevsky, J. / Nie, Z.
履歴
登録2016年10月25日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02016年11月30日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12016年12月14日Group: Database references
改定 1.22017年11月22日Group: Refinement description / カテゴリ: software / Item: _software.classification / _software.name
改定 1.32024年3月6日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase SYK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,1043
ポリマ－33,6981
非ポリマー4062
水2,378132
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)39.941, 85.283, 90.283
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase SYK / Spleen tyrosine kinase / p72-Syk


分子量: 33697.836 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 356-635 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SYK
発現宿主: Baculovirus expression vector pFastBac1-HM (ウイルス)
株 (発現宿主): sf9
参照: UniProt: P43405, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-7KG / 6-{[(1R,2S)-2-aminocyclohexyl]amino}-7-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-3-one


分子量: 344.387 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C17H21FN6O
#3: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 132 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.43 Å3/Da / 溶媒含有率: 49.32 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6.1 / 詳細: 0.7M Potassium Na Tartrate, 0.06M MES_Na, 0.04M MES

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.3 / 波長: 0.9764848 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2010年7月14日
放射モノクロメーター: Single crystal, cylindrically bent, Si(220)
プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9764848 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.93→50 Å / Num. obs: 22613 / % possible obs: 99.49 % / 冗長度: 5.1 % / Net I/σ(I): 17.6

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
HKL-2000データ収集
REFMAC5.8.0103精密化
PDB_EXTRACT3.2データ抽出
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
MOLREP位相決定
DENZOデータ削減
SCALEPACKデータスケーリング
精密化解像度: 1.93→30 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.955 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.942 / SU B: 8.927 / SU ML: 0.112 / SU R Cruickshank DPI: 0.1625 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.163 / ESU R Free: 0.139
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2172 1204 5.1 %RANDOM
Rwork0.1933 ---
obs0.1945 22613 99.49 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso max: 91.79 Å2 / Biso mean: 35.14 Å2 / Biso min: 15.9 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.4 Å20 Å2-0 Å2
2---2.25 Å2-0 Å2
3---2.66 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.93→30 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2217 0 29 132 2378
Biso mean--24.71 41.62 -
残基数----272
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0070.0192314
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.022174
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.1211.9643127
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.8535006
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.5225276
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg38.01924.037109
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg11.9915413
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg18.7261512
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0660.2325
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.022587
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02542
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it0.9591.931092
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other0.961.9281091
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it1.6722.8841363
LS精密化 シェル解像度: 1.93→1.98 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.307 98 -
Rwork0.266 1563 -
all-1661 -
obs--95.46 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -3.887 Å / Origin y: -10.474 Å / Origin z: 19.991 Å
111213212223313233
T0.0118 Å2-0.0059 Å2-0.0031 Å2-0.0943 Å2-0.0137 Å2--0.0082 Å2
L1.8748 °2-0.5311 °20.524 °2-3.5915 °2-0.1033 °2--1.0638 °2
S-0.0151 Å °0.0117 Å °0.0422 Å °-0.143 Å °0.016 Å °0.1111 Å °-0.0705 Å °-0.0524 Å °-0.0009 Å °
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A362 - 639
2X-RAY DIFFRACTION1A701 - 702
3X-RAY DIFFRACTION1A801 - 932

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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