PDB-5se9: Crystal Structure of human phosphodiesterase 10 in complex with 2...

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 5se9

タイトル

Crystal Structure of human phosphodiesterase 10 in complex with 2,3-dimethyl-6-[(1-methyl-4-phenylimidazol-2-yl)methoxy]imidazo[1,2-b]pyridazine

要素

cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

キーワード

HYDROLASE/HYDROLASE inhibitor /

PHOSPHODIESTERASE (ホスホジエステラーゼ) /

PDE10 /

HYDROLASE (加水分解酵素) /

SCHIZOPHRENIA (統合失調症) / HYDROLASE-HYDROLASE inhibitor complex

機能・相同性

機能・相同性情報

cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity /

3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of cGMP-mediated signaling / cGMP catabolic process / cGMP effects / cAMP catabolic process /

3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase activity /

cGMP binding /

3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity /

3',5'-cyclic-AMP phosphodiesterase activity ...
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 1.94 Å

データ登録者

Joseph, C. / Groebke-Zbinden, K. / Benz, J. / Schlatter, D. / Rudolph, M.G.

資金援助

スイス, 1件

引用

ジャーナル: J.Comput.Aided Mol.Des. / 年: 2022
タイトル: A high quality, industrial data set for binding affinity prediction: performance comparison in different early drug discovery scenarios.
著者: Tosstorff, A. / Rudolph, M.G. / Cole, J.C. / Reutlinger, M. / Kramer, C. / Schaffhauser, H. / Nilly, A. / Flohr, A. / Kuhn, B.

履歴

登録	2022年1月21日	登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.0	2022年10月12日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2022年11月2日	Group: Database references / カテゴリ: citation Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.2	2024年4月3日	Group: Data collection / Refinement description カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	5se9.cif.gz	279.9 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb5se9.ent.gz	224.5 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	5se9.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/se/5se9 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/se/5se9	HTTPS FTP

-
グループ登録

ID	G_1002226 (77エントリ) 5sdu 5sdv 5sdw 5sdx 5sdy 5sdz 5se0 5se1 5se2 5se3
タイトル	Exploiting Structural Data for Improved On-Target Prediction in Lead Optimization
タイプ	undefined
解説	A set of PDE10 crystal structures for drug development

-
関連構造データ

類似構造データ	類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#152 - 2012年8月環状AMP依存性タンパク質リン酸化酵素 (cAMP-dependent Protein Kinase) 類似性 (14) #183 - 2015年3月フォトトロピン (Phototropin) 類似性 (4)

登録構造単位

A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

C: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

D: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

159 kDa, 4 ポリマー
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1

A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
根拠: gel filtration, elutes as a monomer
39.8 kDa, 1 ポリマー
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2

B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
39.8 kDa, 1 ポリマー
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3

C: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
39.8 kDa, 1 ポリマー
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4

D: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
39.8 kDa, 1 ポリマー
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単位格子

Length a, b, c (Å)	135.599, 135.599, 235.637
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number	146
Space group name H-M	H3

#1: タンパク質	cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A 分子量: 39413.203 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE10A / プラスミド: PET28a(+) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3)pLysS 参照: UniProt: Q9Y233, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase
#2: 化合物	ChemComp-ZN / ZINC ION 分子量: 65.409 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#3: 化合物	ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物	ChemComp-ID9 / (4R)-2,3-dimethyl-6-[(1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)methoxy]imidazo[1,2-b]pyridazine 分子量: 333.387 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₁₉H₁₉N₅O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水	ChemComp-HOH / water / 水分子量: 18.015 Da / 分子数: 688 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O
研究の焦点であるリガンドがあるか	Y

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 2.64 Å³/Da / 溶媒含有率: 53.49 %
結晶化	温度: 295 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7.5 詳細: 5-20 mg/mL protein in 25mM HEPES/NaOH pH7.5, 150mM NaCl, 50mM BME mixed 1:1 with reservoir 0.1M HEPES/NaOH pH7.5, 30% PEG550MME, 50mM MgCl2

-
データ収集

回折

平均測定温度: 100 K

放射光源

由来:

シンクロトロン / サイト:

SLS

/ ビームライン: X10SA / 波長: 0.9998 Å

検出器

タイプ: PSI PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2011年7月9日

放射

プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray

放射波長

波長: 0.9998 Å / 相対比: 1

反射

解像度: 1.94→43.74 Å / Num. obs: 119526 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 5.208 % / B_iso Wilson estimate: 41.89 Å² / CC_1/2: 0.999 / R_merge(I) obs: 0.067 / R_rim(I) all: 0.074 / Χ²: 0.858 / Net I/σ(I): 16.11 / Num. measured all: 622526 / Scaling rejects: 58

反射シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)	冗長度 (%)	R_merge(I) obs	Mean I/σ(I) obs	Num. measured obs	Num. possible	Num. unique obs	CC_1/2	R_rim(I) all	% possible all
1.94-1.99	5.245	1.376	1.19	46165	8810	8801	0.437	1.53	99.9
1.99-2.04	5.155	1.008	1.61	44398	8618	8612	0.583	1.123	99.9
2.04-2.1	4.936	0.812	2.01	41395	8392	8386	0.679	0.91	99.9
2.1-2.17	5.168	0.59	2.76	42230	8172	8171	0.808	0.658	100
2.17-2.24	5.373	0.419	3.91	42234	7865	7861	0.897	0.465	99.9
2.24-2.32	5.322	0.341	4.9	40735	7655	7654	0.928	0.378	100
2.32-2.41	5.269	0.257	6.2	38981	7400	7398	0.959	0.286	100
2.41-2.5	5.057	0.211	7.37	35760	7074	7072	0.969	0.236	100
2.5-2.62	5.029	0.159	9.6	34159	6794	6792	0.981	0.178	100
2.62-2.74	5.417	0.128	12.31	35113	6482	6482	0.988	0.141	100
2.74-2.89	5.378	0.098	15.41	33364	6204	6204	0.994	0.109	100
2.89-3.07	5.318	0.075	19.78	31034	5836	5836	0.996	0.083	100
3.07-3.28	4.993	0.057	25.41	27318	5477	5471	0.997	0.064	99.9
3.28-3.54	5.19	0.041	34.58	26526	5111	5111	0.999	0.046	100
3.54-3.88	5.409	0.033	43.59	25612	4735	4735	0.999	0.036	100
3.88-4.34	5.26	0.028	49.86	22262	4232	4232	0.999	0.031	100
4.34-5.01	4.856	0.025	52.79	18349	3781	3779	0.999	0.028	99.9
5.01-6.13	5.407	0.024	53.72	17055	3154	3154	0.999	0.027	100
6.13-8.68	5.23	0.021	58.3	12750	2440	2438	1	0.023	99.9
8.68-43.74	5.3	0.018	71.5	7086	1347	1337	1	0.02	99.3

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
XSCALE		データスケーリング
REFMAC	5.8.0258	精密化
PDB_EXTRACT	3.27	データ抽出
XDS		データ削減
XSCALE		データスケーリング
PHASER		位相決定

精密化

構造決定の手法:

分子置換
開始モデル: inhouse model

解像度: 1.94→43.74 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.97 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.952 / SU B: 4.346 / SU ML: 0.115 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.143 / ESU R Free: 0.139 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD

	R_factor	反射数	%反射	Selection details
R_free	0.2192	5796	5 %	RANDOM
R_work	0.1754	-	-	-
obs	0.1775	109659	96.55 %	-

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK

原子変位パラメータ

B_iso max: 110.54 Å² / B_iso mean: 37.677 Å² / B_iso min: 20.64 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	-0.21 Å²	-0.1 Å²	0 Å²
2-	-	-0.21 Å²	0 Å²
3-	-	-	0.67 Å²

精密化ステップ

サイクル: final / 解像度: 1.94→43.74 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	10152	0	108	688	10948
B_iso mean	-	-	35.75	40.58	-
残基数	-	-	-	-	1251

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.013	0.013	10559
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_other_d	0.001	0.017	9665
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.833	1.656	14304
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_other_deg	1.482	1.579	22453
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	5.81	5	1257
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	35.48	22.432	555
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	15.787	15	1858
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	19.352	15	60
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.094	0.2	1349
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.011	0.02	11620
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_other	0.001	0.02	2248
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_it	3.673	3.776	5010
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_other	3.669	3.774	5008
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_it	4.614	5.64	6258

LS精密化シェル

解像度: 1.94→1.99 Å / R_factor R_free error: 0 / Total num. of bins used: 20

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.383	413	-
R_work	0.351	7497	-
all	-	7910	-
obs	-	-	90.07 %

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関連情報:EMDBヘッダ

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